Ингибиторы матричных биосинтезов

Ингибиторы  матричных биосинтезов

     Подавление  матричных биосинтезов может  быть достигнуто либо путем структурной  модификации матрицы и рибосом, либо путем инактивации ферментов.

     Антибиотики, подавляющие процесс трансляции прокариот могут использоваться как противобактериальные препараты.

     Антибиотики, нарушающие функцию ДНК и РНК, находят применение при лечении злокачественных новообразований.

     Токсичное действие возбудителей ряда инфекций обусловлено выделением веществ, специфически ингибирующих синтез белков в клетках организма человека. (α-аманитин, дифтерийный токсин). 

Ингибиторы  синтеза ДНК

    Первый  противоопухолевый антибиотик –  дактиномицин – был получен в 1963 году. В настоящее время открыт целый ряд эффективных химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, являющихся продуктами разных видов почвенных грибов или их синтетическими производными.

    Выделяют:

    Противоопухолевая активность:

1. Антибиотики:

• Актиномицины – в высоких концентрациях ингибируют ДНК-полимеразу.
• Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, рубомицин, карубицин, эпирубицин, блеомицин) – путем интеркаляции (обратимое связывание, встраивание в молекулу чего-либо) между парами азотистых оснований, нарушает вторичную спирализацию ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II.
• Флеомицины (блеомицин, блеомицитин) – индуцируют фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов.
• Разного химического строения (брунеомицин, митомицин – образует поперечные сшивки между нитями ДНК и угнетением синтеза ДНК и в меньшей степени в высоких концентрациях - РНК и белка).

2. Алкилирующие средства – образуют перекрестные сшивки цепей ДНК, приводящие к разрывам цепей и гибели клетки.

• Производные бис-(вета-хлорэтил)-амина (Эмбихин, Пафенцил, Допан, Дегранол, Бендамустина гидрохлорид, Циклофосфан, Хлорбутин, Проспидин, Сарколизин, Спиробромин, Лофенал);
• Соединения, содержащие группы этиленимима и этилендиамина (Тиофосфамид, Имифос, Бензотэф, Гексафосфамид, Фторбензотэф, Фотрин, Дипин, Продимин, Фосфемид);
• Эфиры дисульфоновых кислот (алкилсульфонаты) и аналогичные препараты (Миелосан, Миелобромол);
• Нитрозомочевины (Нитрозометилмочевина, Дакарбазин).

3. Алкалоиды растительного и полусинтетического происхождения:

• Ингибиторы топизомераз I и II (иринотекан, топотекан, этопозид, тенипозид) – связываются с комплексом топоизомераза-ДНК и препятствует респирализации (восстановлению разорванных связей).

    Противовирусная активность:

    Зидовудин (Азидотимидин; Виро-Зет; Вудазидин; Зайдовин; Зидо-Эйч; Зидовирин; Зидовудин; Зидовудин-Ферейн; Ретровир (Ретровир АЗиТи); Тимазид) – является аналогом тимидина и, конкурируя с ним, ингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

    Идоксуридин (керицид, идуридин, офтон-УДИ) – является аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК, подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов.

    Видоробин (аденина арабинозид) – угнетает вирусную ДНК-полимеразу.

    Ацикловир (ацивир, виролекс, зовиракс, цевирин) – синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина. 

Ингибиторы  синтеза РНК

1. Актиномицин D (космеген, лиовак) – ингибирует РНК-полимеразу.
2. Производные ауреоловой кислоты (оливомицин) – подавляет ДНК-зависимый синтез РНК.
3. Природные антибиотики (рифамицин, рифампицин – синт.) – (противотуб.) ингибирует РНК-полимеразу ПРОКАРИОТ.

Ингибиторы  биосинтеза БЕЛКА

1. Пуромицин – конкурентный ингибитор аа-т-РНК, вызывает преждевременную терминацию, включаясь в С-концевой участок синтезированной ППЦ.
2. Хлорамфеникол (левомицитин) – Ингибирует пептидилтрансферазу бактерий.
3. Тетрациклин, Эритромицин – тормозит связывание аа-т-РНК в А–участке рибосоме бактерий.
4. Циклогексимид – тормозит транслокацию рибосомы.
5. Стрептимицин, Неомицин – нарушает процесс считывания информации с м-РНК, АМК, включающиеся в белок не соответствуют кодону на м-РНК – синтезируется аномальный белок, и бактерии гибнут.
6. Пенициллин – Тормозит синтез пептидов клеточной стенки бактерий
7. Интерфероны – синтезируется в клетках в ответ на заражение её вирусом. Индуцируют образование протеина, который фосфорилирует FI₂ – блокирует синтез белка. Повышают активность рибонуклеаз, расщепляющих м-РНК и р-РНК.

Вирусы  и токсины - ингибиторы матричных биосинтезов 

1. Вирусы – внедряются в клетку хозяина, включаются в ДНК и прекращают синтез всех видов ДНК, РНК и белков у человека
2. Альфа-аманитин (из гриба бледной поганки) – ингибирует РНК-полимеразу II и III.
3. Дифтирийный энтеротоксин – вызывает АДФ-рибозилирование FЭ2 (фактора элонгации 2)
4. Рицин (из клещевины обыкновенной, компонент касторового масла) – фермент, удаляет аденин из 28S-РНК большой субъединицы рибосомы и ингибирует синтез белков у эукариот.