Магнийорганический синтез

    Присоединение  к оксимам может вести к  различным продуктам, пути возникновения  которых не всегда ясны; в случае  кетоксимов образуеться азиридины  с хорошими выходами (схема 17).

    Хорошо  известно алкилирование ароматических  азотосодержащих гетероциклов литийорганическими  соединениями, однако аналогичные  реакции гораздо менее активных  магнийорганических соединений являлись предметом ряда противоречивых сообщений. В настоящее время установлено, что при повышенных температурах в отсутствие простых эфиров (растворители) пиридин алкилируется в положение 2, тогда как в условиях реакции Барбье образуются 4-алкилзамещенные. В этих условиях не наблюдалось промежуточного образования дигидропиридинов, однако их участие в процессе было доказано при изучении аналогичной реакции хинолина с ненасыщенными реактивами Гриньяра. При этом не только образуются дигидрохинолины, которые можно выделить, но и наблюдаются интересные реакции переноса водорода (схема 18). Кажущаяся аналогичной реакция 2-арилирования пиридин-N-оксида арилмагнийгалогенидами в действительности включает раскрытие цикла с образованием промежуточных соединений типа (10), которые затем снова циклизуются. 
 
 

Схема 15:

Схема 16:

Схема 17:

Схема 18:

Соединение типа 10:

    Широко известна общая реакция получения кетонов присоединением магнийорганических соединений к нитрилам с последующим гидролизом образующегося имина (схема 19) [8]. При использовании эквимольных количеств реагентов эта реакция протекает с почти количественными выходами при условии, что отщепление α-протона от нитрила невозможно. С избытком аллильного реактива Гриньяра в жестких условиях получают третичные амины. Применение избытка нитрила может привести к продуктам, образующимся путем присоединения первоначального продукта к исходному нитрилу (схема 29). Изучение этой реакции было начато до разработки спектральных методов исследования, и поэтому некоторые из прежних результатов нуждаются в пересмотре. Так, например, установлено, что соединение состава C₂₁H₁₈N₂, образующееся при взаимодействии бензилмагнийхлорида с бензонитрилом, имеет строение енамидина (схема 20), а не пиразолина (схема 21).

Схема 19:

Схема 20 и 21:

              

    Реакции  Магнийорганических соединений  с изоцианидами аналогичны соответствующим  превращениям с участием литийорганических  соединений.

4.3.Присоединение по кратным связям углерод – кислород и углерод – сера.

   а) Присоединение к монооксиду углерода. Реактивы Гриньяра медленно взаимодействуют с монооксидом углерода, однако в присутствии катализаторов или промоторов возможны многочисленные реакции, протекающие, по-видимому, при промежуточном участии ацилмагнийгалогенидов [8]. Например, эту реакцию ускоряет ГМФТА, причем первоначальный продукт реакции может далее реагировать с алкилгалогенидами (специально добавленными или находившимися в растворе) с образованием кетонов или их гидроксипроизводных.

    Как и литийорганические соединения реактивы Гриньяра присоединяются к карбонилам металлов с образованием «карбеновых» комплексов. Эти соединения вполне могут быть промежуточными продуктами некоторых известных реакций монооксида углерода с реактивами Гриньяра, катализируемых металлами (в частности, никелем). Например, взаимодействие алкилмагнийгалогенидов, алкилгалогенидов и монооксида углерода в присутствии соединений никеля(II) приводит к кетонам (наряду с продуктами вторичных превращений) (схема 22).

Схема 22:

    б) Присоединение  к кумулированным карбонильным  и тиокарбонильным группам. Реакция  (схема 23) миеет общий характер  и протекает легко и с хорошими выходами для различных систем.

Схема 23:

    Взаимодействие реактивов Гриньяра с диоксидом углерода широко применяется для синтеза карбоновых кислот. Как и в случае соответствующей реакции литийорганических соединений в качестве побочных продуктов могут образовываться кетоны или третичные спирты, но если удается избежать избытка реактива Гриньяра, кислоты образуются с хорошими выходами. Однако синтез кетонов из карбоксилатов магния и реактивов Гриньяра не удается превратить в удобный синтетический метод . 

Таблица 2. Присоединение магнийорганических соединений RMgX к кумулированным карбонильной и тиокарбонильной группам X=C=Z.

Субстрат	X	Z	Продукт реакции(после  гидролиза)
Диоксид углерода	O	O	RCO2H
Кетены	R21C	O	R21CHCOR
Изоцианаты	R1N	O	R1NHCOR
Изотиоцианаты	R1N	S	R1NHCSR
Сероуглерод	S	S	RCS2H

    (в) Присоединение к альдегидам и кетонам. Хорошо известная реакция присоединения реактивов Гриньяра к альдегидам или кетонам (схема 24) (часто неправильно называемая реакцией Гриньяра) до недавнего времени была изучена недостаточно. Исследование ее механизма сильно осложняется неожиданным влиянием примесей, неопределенностью строения магнийорганических соединений и рядом других специфических трудностей. При этом наряду с «нормальной» реакцией наблюдается ряд других процессов; наиболее важными из них являются следующие.

    (1)  «Енолизация» или α-металлирование карбонильных соединений, имеющих α-водородные атомы. В ряде случаев, например для 1,3-дикетонов, такой процесс становится единственным [8].

    (2) Восстановление карбонильной группы наблюдается в том случае, когда магнийорганическое соединение содержит β-водородный атом, способный к переносу через шестичленное переходное состояние (схема 25). Восстановление этого типа наблюдалось даже в случае магнийорганических соединений, не имеющих β-водородных атомов; при этом реакция может протекать путем одноэлектронного переноса или с участием «активного» гидрида магния [1].

Схема 24:

Схема 25:

   (3) Бимолекулярное (пинаконовое) восстановление, происходящее путем димеризации кетилов, образующихся при одноэлектронном переносе к кетонам. Эти реакции катализируются переходными металлами (причем концентрация примесей может быть очень мала, например в случае солей железа порядка миллионных долей), но могут идти и в отсутствие катализаторов [15].

    Несмотря на указанные осложнения, в настоящее время многие детали рассматриваемых процессов установлены достаточно надежно [15]. Так, в реакции присоединения метилмагнийбромида к 2-метилбензофенону независимо протекают процессы с участием нескольких алкилнрующих агентов (MeMgBr, Me2Mg, комплексы продукта реакции с магнийорганическими соединениями), имеющие первый порядок по магнийорганическому соединению и кетону. Образующийся при этом комплекс магнийорганического соединения и кетону претерпевает дальнейшее превращение (реакция также имеет первый порядок). В отсутствие примесей переходных металлов одноэлектронные процессы в этой системе не наблюдаются. Однако имеются веские доказательства протекания некаталитических одноэлектронных процессов в других системах (например, при взаимодействии трет-бутилмагнийхлорида с замещенными бензофенонами ), результатом которых могут быть как «нормальное» присоединение, так и пинаконовое восстановление пли другие побочные реакции [15]. Альтернативные пути приведены на (схеме 26).

Схема 26:

R-M – магнийорганическое соединение; 1 – полярный процесс; 2 – одноэлектронный процесс; 3 – диффузия R• из клетки растворителя.

    Особенности  реакций присоединения магнийорганических соединений к альдегидам и кетонам различных типов подробно описаны в монографиях [8]. Некоторые из них следует отметить особо.

    (1) Стереохимия такого присоединения часто определяется «стерическим контролем атакующего реагента» (ср. правило Крама) ; применимость к этим реакциям представлений о «контроле образующимися продуктами» была опровергнута . В то же время детальная стереохимия реакции определяется многими факторами.

    В реакциях ахиральных реактивов Гриньяра с ахиральными кетонами под влиянием хиральных доноров электронов возникают хиральные продукты. Так, в присутствии таких углеводов, как, например, 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофураноза, оптический выход достигает 70%.

    (2) Магнийорганические соединения проявляют большую, чем литийорганические аналоги склонность к 1,4-присоедииению к α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям. Сопряженное присоединение промотируется превращением реактива Гриньяра в медьорганическое соединение, достигаемым прибавлением к реакционной смеси эквимольных количеств галогенидов меди(1); в некоторых случаях достаточно каталитических количеств солей меди. Описаны также один или два примера 1,3-присоединения к α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям. Например, реакция трет-бутилмагнийхлорида с этилциннаматом дает наряду с ожидаемыми продуктами также эфир (на схеме 27) [11].

Схема 27:

    (3) Показано, что реакция присоединения реактивов  Гриньяра по карбонильной группе  обратима, если продукт реакции  испытывает сильное прострнаственное  напряжение (например, реакция аллильных  реактивов Гриньяра с ди-трет-бутилкетоном)

    В последнее  время возобновился интерес к  реакции Барбье (или Барбье –  Гриньяра), при которой магний  и алкилгалогенид реагируют с  карбонильным соединением in situ.

    г) Реакции с ацильными производными. Факторы, рассмотренные при обсуждении реакций литийорганических соединений полностью относятся и к реакциям магнийорганических соединений с ацильными производными. Некоторые примеры таких реакций приведены в табл. 15.2.4. Согласно ранней работе, синтез кетонов по этой реакции (первое соединение в табл. 15.2.4), протекает не вполне удовлетворительно [8]. Однако имеются указания, что выходы кетонов значительно повышаются при проведении реакции в ГМФТА. Хотя ранее считалось, что все эти реакции протекают по ионному механизму, в настоящее время представляется вероятным, что они могут также протекать по механизму одноэлектронного переноса, аналогично реакциям с участием альдегидов и кетонов. 

Таблица 3. Реакции магнийорганических соединений R¹MgX с ацильными производными RCOY.

Y (тип соединения)	Продукты  реакции
	RCOR1	RR1C(OH)Y	R21RCOH
O- (карбоксилаты)*	Образуются	Не образуются	Образуются
NR22 (амиды)ε	___	Образуются	Не образуются
OCOR2 (ангидриды)	Образуются	Не образуются	Образуются
OR2 (сложные эфиры)	Образуются	___	___
Hal (ацилгалогениды)	Образуются	___	___

    А) Могут образовываться при реакции карбоновых кислот или диоксида углерода с магнийорганическими соединениями; карбоксилаты с α-водородом могут подвергаться металлированию; Б) реакция особенно удобна для получения альдегидов при R-H. В) При кислотной обработке обычно отщепляется R₂¹NH. Г) Выходы обычно низки, но формиаты могут давать альдегиды с высокими выходами; Д) Для получения лучших выходов магнийорганические соединения следует перевести в соответствующие производные меди или кадмия.  

    д) Присоединение к тиокарбонильным соединениям. Известно некоторое число примеров «тиофильного» присоединения реактивов Гриньяра к тиокетонам (схема 28). Механизм этих реакций окончательно не установлен, однако наиболее вероятны обычные ионные или одноэлектронные процессы. В то же время строгие доказательства того, что реакция протекает путем первоначального «карбофильного» присоединения с последующей перегруппировкой, не обнаружены. Некоторые тиокетоны и эфиры дитиокарбоновых кислот, а также многие тиоамиды и эфиры тиокислот (а также изотиоцианаты) подвергаются скорее карбофильной, нежели тиофильной атаке; факторы, определяющие выбор пути присоединения, пока не ясны.

Схема 28: