Цитокины: общие сведения

ЦИТОКИНЫ - гормоноподобные  низкомолекулярные белки, секретируемые  различными группами клеток (например, клетками селезенки, тимуса, эпителиальными, эндотелиальными, тучными клетками, фибробластами и лимфоцитами) и  регулирующие функцию других клеток, выполняя таким образом роль медиаторов в межклеточном взаимодействии. Основная функция Ц., к числу которых, например, относятся интерфе-роны и интерлейкины, - регуляция интенсивности и длительности иммунных реакций. Тем самым Ц. участвуют в противовирусной и противоопухолевой защите организма. Некоторые из Ц. способствуют развитию воспалительных реакций, тогда как другие оказывают противовоспалительное действие, завершая воспалительную реакцию. Ц. имеют значение в патогенезе аутоиммунных и аллергических реакций. Кроме того, они участвуют в кроветворении, выполняя функцию факторов роста. В современной медицине Ц. активно используют в диагностических и научно-исследовательских целях: с их помощью тестируют состояние различных звеньев иммунитета. На основе различных типов Ц. разрабатывают средства лечения аутоиммунных, инфекционных, опухолевых заболеваний.

Рис. 4 spid В B-лимфоцитах синтезируются  антитела, взаимодействующие  с болезнетворными  микроорганизмами

В В-лимфоцитах синтезируются антитела, взаимодействующие с болезнетворными микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности. Этим В-лимфоциты помогают фагоцитам распознавать чужеродный антиген. Цитокины, выделяемые преимущественно Т-лимфоцитами-хелперами, активируют фагоциты для разрушения поглощенных им микробов (обозначены маленькими кружочками внутри фагоцита), а также стимулируют В-лимфоциты. В- лимфоциты и фагоциты обладают способностью представлять антиген Т- лимфоцитам в форме, подходящей для распознавания, вызывая этим их активацию.

Цитокины: общие сведения

Все клетки иммунной системы имеют определенные функции  и работают в четко согласованном  взаимодействии, которое обеспечивается специальными биологически активными  веществами - цитокинами - регуляторами иммунных реакций. Цитокинами назвали  специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.

Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами ( рис. 4 ). Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.

С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные  цитокины регулируют пролиферацию и  дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.

Параллельно с  открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и автокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны , фактор некроза опухоли ( TNF )). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны , фактор некроза опухоли ( TNF ), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор ( CSF ) и многие другие. См. Вазоактивные агенты и воспаление

Межклеточная  сигнализация в иммунной системе  осуществляется путем непосредственного  контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы - молекул-посредников ("белков связи"), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия. (см. Цитокины: механизмы проведения гормонального сигнала). Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов . Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов (см. " Рецепторы к цитокинам "). Часть из них продуцируется Т-клетками (см. " Цитокины, продуцируемые T-клетками "). Основная биологическая активность цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:

- пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,

- хемотаксис ,

- изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,

- переключение синтеза иммуноглобулинов ,

- индукция цитотоксичности  у макрофагов ,

- формирование  очага воспаления .

Цитокины - это  небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные  вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется. Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) - (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колоний стимулирующие факторы - (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гематопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови (см. для более детальной информации ( Paul W.E and Seder R.A., 1994 ., Lymphocyte response and Cytokines, Cell, 76, 241 - 251). Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию генов в них. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гематопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины [ Paul ea 1994 ].

Многие тяжелые  заболевания приводят к значительному  повышению уровня ИЛ-1 и ФНО альфа . Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления - производных липидов, то есть простагландина Е2 , тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов . Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол , синтез адгезивных гликопротеидов , активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез ИЛ-8 , способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления , включая ингибиторы протеаз , компоненты комплемента , фибриноген , церулоплазмин , ферритин и гаптоглобин . Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу . Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является ИЛ-6 , хотя ИЛ-1 и ФНО альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. ИЛ-1 и ФНО альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию . Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. ИЛ-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии при длительной лихорадке . Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию ИЛ-6 . ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее ИЛ-6 в отличие от ИЛ-1 и ФНО альфа не считают летальным цитокином.

Эта группа противоопухолевых  вакцин вызывает продолжительный иммунный ответ у реципиента, но не нацелена напрямую на опухоль–специфичные Т-клетки. Эти вакцины и добавки к ним усиливают общий иммунный ответ, включающий в себя и противоопухолевый ответ.

Двумя основными  разновидностями этих подходов являются БЦЖ и цитокины:

• БЦЖ- один из наиболее ранних и до настоящего времени наиболее успешных подходов в противоопухолевой вакцинации. Начиная с 1970х используются бактерии - Бацилл Кальметта-Герена (БЦЖ). Изначально БЦЖ была разработана как вакцина против бактериальной инфекции, вызывающей туберкулез, но позже обнаружили, что она работает и при лечении рака мочевого пузыря. Зачастую БЦЖ просто вводят через катетер в мочевой пузырь. Тем не менее, точный механизм действия БЦЖ до сих пор не известен и может проясниться только после накопления большей информации. Пока, похоже, что БЦЖ может приводить и к обратным результатам. Воспаление, привлекает кровоток к участку, на котором находится опухоль, что приводит к возрастанию числа антиген–презентирующих клеток (АПК) и Т-клеток. Таким образом, на данный момент БЦЖ продемонстрировала хороший результат при лечении рака мочевого пузыря.
• Цитокины - цитокиновые молекулы представляют собой небольшие белки, обычно вырабатываемые иммунокомпетентной клеткой. Клетки иммунной системы используют цитокины для “посылки сообщений” друг другу. Целью лечения с помощью цитокинов является привлечение дополнительных иммунокомпетентных клеток к опухоли и стимуляция воспроизведения иммунокомпетентных клеток.

Белки, которые были исследованы, включают в себя:

• Интерлейкины-Это совокупность белков, которые производятся белыми кровяными клетками (leukocytes; leuko=белый, cyte=клетка). Интерлейкины используются в межклеточной коммуникации и могут принимать участие в стимуляции процесса деления клетки – мишени. Интерлейкины 2 и 12 (IL-2, IL-12) используются при лечении раковых заболеваний. Оба они выступают как необходимые ростовые факторы Т-клеток.
• Гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF, ГМ-КСФ): Этот белковый продукт экспрессируется различными типами клеток и имеет множественное действие на клетки иммунной системы. Ряд свойств, присущих ГМ-КСФ, включают в себя: привлечение дендритных клеток – наиважнейших антиген-презентирующих клеток организма и стимулирование дифференцировки и активации дендритных клеток.
• Интерфероны (ИФН-гамма, ИФН-альфа) : стимулируют активацию цитотоксических Т-клеток и стимулируют развитие процесса воспаления. Кроме того, интерфероны вовлечены в защитные реакции, направленные против вирусных инфекций.