Генетика человека

   Успех любых генетических исследований определяется не только знанием общих законов наследственности и изменчивости, но и знанием частной генетики организмов, с которыми ведется работа. Хотя основные законы генетики универсальны, они имеют у разных организмов и особенности, обусловленные различиями, в биологии размножения и строении генетического аппарата. Для практических целей необходимо знать, какие гены участвуют в определении признаков данного организма. Поэтому изучение генетики конкретных признаков организма представляет собой обязательный элемент прикладных исследований.

4. Основные разделы генетики.

   Основные разделы общей, или «классической», генетики:

а) генетический анализ;

б) основы хромосомной теории наследственности;

в) цитогенетика;

г) цитоплазматическая (внеядерная) наследственность;

д) мутации;

е) модификации.

   Интенсивно развиваются молекулярная генетика, генетика онтогенеза (феногенетика), популяционная генетика (генетическое строение популяций, роль генетических факторов в микроэволюции), эволюционная генетика (роль генетических факторов в видообразовании и макроэволюции), генетическая инженерия, генетика соматических клеток, иммуногенетика, частная генетика — генетика бактерий, генетика вирусов, генетика животных, генетика растений, генетика человека, медицинская генетика и многие другие. Новейшая отрасль генетики — геномика — изучает процессы становления и эволюции геномов.

5. Влияние генетики на другие отрасли биологии.

   Генетика занимает центральное место в современной биологии, изучая явления наследственности и изменчивости, в большей степени определяющие все главные свойства живых существ. Универсальность генетического материала и генетического кода лежит в основе единства всего живого, а многообразие форм жизни есть результат особенностей его реализации в ходе индивидуального и исторического развития живых существ. Достижения генетики входят важной составной частью почти во все современные биологические дисциплины. Синтетическая теория эволюции представляет собою теснейшее сочетание дарвинизма и генетики. То же можно сказать о современной биохимии, основные положения которой о том, как контролируется синтез главнейших компонентов живой материи — белков и нуклеиновых кислот, основаны на достижениях молекулярной генетики. Цитология главное внимание уделяет строению, репродукции и функционированию хромосом, пластид и митохондрий, т. е. элементам, в которых записана генетическая информация. Систематика животных, растений и микроорганизмов все шире пользуется сравнением генов, кодирующих ферменты и другие белки, а также прямым сопоставлением нуклеотидных последовательностей хромосом для установления степени родства таксонов и выяснения их филогении. Разные физиологические процессы растений и животных исследуются на генетических моделях; в частности, при исследованиях физиологии мозга и нервной системы пользуются специальными генетическими методами, линиями дрозофилы и лабораторных млекопитающих. Современная иммунология целиком построена на генетических данных о механизме синтеза антител. Достижения генетики, в той или иной мере, часто очень значительной, входят составной частью в вирусологию, микробиологию, эмбриологию. С полным правом можно сказать, что современная генетика занимает центральное место среди биологических дисциплин.  

Методы  генетических исследований. 

1. Понятие о наследственности и изменчивости. 

     Наследственность и изменчивость – два взаимосвязанных основных свойства всех живых организмов. Наследственность – это свойство организмов при любых формах размножения сохранять свои видовые, сортовые и породные, а частично и индивидуальные особенности. Свойство это реализуется через очень сложный многоступенчатый процесс индивидуального развития организмов в каждом поколении. Родительское и дочернее поколения материально связаны между собой или половыми клетками при половом размножении, или спорами и почками при бесполом и вегетативном размножении. Значит через эти «материальные мостики» осуществляется передача наследственной информации из поколения в поколение. При этом сами «мостики» (половые клетки при половом размножении) не похожи ни на те организмы, которые их образовали, ни на те, которые из них возникнут.       Изменчивость выражается в том, что в любом поколении отдельные особи  чем-то отличаются и друг от друга и от своих родителей. Происходит это потому, что свойства и признаки каждого организма сложный результат двух причин: наследственной информации, полученной от родителей, и конкретных условий внешней среды, где шло индивидуальное развитие организма. Поэтому  развивающиеся в разных условиях среды организмы оказываются в чем-то различными. Генотип –наследственные возможности, которыми обладает данный организм. Фенотип – совокупность всех реально развившихся у организма признаков. Фенотип формируется на основе двух начал: генотипа и воздействия определенных факторов внешней среды. 

2.Методы  изучения наследственности человека. 

• Цитогенетический. Это метод заключается в изучении количества, формы и размеров хромосом у животных и растений. Он очень ценен для выявления причин ряда заболевания у человека. Иногда причиной болезни служат хромосомные мутации – утрата части хромосомы, нарушения ее строения. Если во время мейоза гомологичные хромосомы не расходятся, то при оплодотворении в зиготе оказываются три гомологичные хромосомы вместо двух – так называемая трисомия. Нарушение генного баланса ведет к серьезным последствиям. Например, присутствие в хромосомном наборе человека трех хромосом 21-й пары (трисомия по 21-й паре хромосом) вызывает сильное изменение всего облика – монголоидное лицо, неправильная форма ушей, малый рост, короткие руки, умственное недоразвитие (болезнь Дауна). Нерасхождение половых хромосом (кариотипы XXY, XXYY, XXX и др.) также сопровождается аномалиями строения тела и, как правило, нарушением умственной деятельности. С помощью цитогенетического метода установлены причины и многих других заболеваний человека.
• Генеалогический (метод родословных). Заключается в изучении наследования какого-либо признака у человека в ряде поколений у возможно большего числа родственников. Для этого составляется родословная, в которой отмечаются члены семьи, имеющие изучаемый признак. Метод родословных позволяет установить доминантность или рецессивность признака, сцепление его с другими признаками или с полом. В настоящее время изучено наследование многих нормальных и патологических признаков у человека.
• Близнецовый. Иногда оплодотворенная клетка человека дает начало двум эмбрионам. Это происходит вследствие разделения бластомеров на ранних этапах развития. Поскольку дробление зиготы осуществляется путем митоза, из разделившихся бластомеров развиваются однояйцовые близнецы, имеющие одинаковый генотип. Все различия между близнецами обусловлены исключительно влиянием внешней среды. Поэтому изучение проявления  признаков у однояйцовых близнецов, особенно если они росли не в одинаковых условиях, позволяет с большей достоверностью оценить роль внешней среды в реализации действия генов. Роль среды в проявлении многих наследственных заболеваний очень велика. Об этом свидетельствуют данные о частоте наследственно обусловленных заболеваний у однояйцовых близнецов в том случае, если один из пары близнецов заболел:
• Биохимический – изучает болезни человека, связанные с заболеваниями крови.

Наследственные  болезни. 

    По данным мировой литературы и материалам международной медицинской статистики, наследственная отягощенность современной популяции европеоидов составляет несколько больше 6 % и включает в себя:

1. 0,5 – 1 % всех новорожденных, пораженных болезнями (синдромами) в результате хромосомных мутаций.
2. 0,5 – 1 % детей с заболеваниями аномалиями, вызванными мутациями генов, для которых установлен как факт наследуемости, так и тип наследования;
3. более 2,5 % детей с врожденными пороками развития, причем часть из них выявляется в течение первых лет после рождения (пороки сердца, почек и т. д.);
4. 3 % людей, страдающих наследуемыми психическими заболеваниями (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз и др.) и умственной отсталостью;
5. 1 % людей, отягощенных генетическими дефектами, вызывающими хронические и дегенеративные заболевания.

Все заболевания человека с учетом роли наследственных факторов можно разделить  на три группы:

1. Наследственные болезни, которые развиваются только при наличии мутантного гена; они передаются из поколения в поколение через половые клетки; например некоторые формы мышечной дистрофии, близорукость, шестипалость.
2. Болезни с наследственным предрасположением; в этих случаях передаеся предрасположение к ним; для развития таких заболеваний необходимы дополнительные внешние вредные воздействия; например эпилепсия, некоторые аллергические состояния, гипертоническая болезнь.
3. Заболевания, которые вызываются различными инфекционными агентами, обусловлены травмой и непосредственно как бы не зависят от наследственности. Однако и в этих случаях она играет определенную роль. Известно, что в некоторых семьях имеется несколько больных туберкулезом, в других – дети часто страдают простудными заболеваниями. Не все люди, имеющие контакт с инфекционными больными, заболевают, и, наконец, нельзя исключить, что в многообразии течения заболевания определенную роль играют наследственные особенности организма.

    Наследственные болезни  – это патологические  состояния организма,  обусловленные изменениями  генетического материала  — мутациями. Термин  «наследственные  болезни» включает не только хромосомные и генные болезни, вызываемые соответствующими мутациями, но и мультифакториальные болезни, развитие которых связано с взаимодействием нормальных полиморфных генов, формирующих предрасположенность к заболеванию, с факторами внешней среды. Условно к наследственным болезням можно отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешнесредовые воздействия. В узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные (обусловленные мутациями отдельных генов) заболевания. Многие  проявляются как врожденные состояния. Характерно  семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). Термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. Например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов), нарушающими эмбриогенез. Семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея Гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте. 

История изучения. 

   Наследственные болезни известны человечеству давно, однако их изучение началось лишь в 20 веке после переоткрытия законов Менделя. На протяжении первых десятилетий 20 века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Важным событием этого периода явилась работа английского врача А. Гаррода (1908). Исследуя одну из наследственных болезней обмена веществ — алкаптонурию, он предположил, что в ее основе лежит генетически обусловленное врожденное нарушение обмена веществ, и что таким же образом могут развиваться и другие наследственные болезни. Дальнейшее понимание природы наследственных болезней связано с успехами в изучении механизма реализации генетической информации. Вехой в этом направлении явилась сформулированная Дж. Бидлом и Э. Тейтемом концепция «один ген — один фермент», означавшая, что гены контролируют синтез ферментов, и объяснявшая механизм возникновения наследственных врожденных нарушений обмена веществ, описанных Гарродом. Позднее было уточнено, что гены контролируют синтез не только ферментов, но и других белков любого организма, в том числе человека. Впоследствии изучение наследственных болезней способствовало пониманию сущности генетического кода и природы мутаций. В конце 1940-х гг. Л. Полинг (совместно с сотрудниками) обнаружил аномальное поведение при электрофорезе гемоглобина, полученного от больных серповидноклеточной анемией. В 1957 В. Ингрем доказал, что этот гемоглобин является мутантным, а его аномальные свойства обусловлены специфическим замещением в его молекуле одного из аминокислотных остатков (глутаминовой кислоты) на другой (валин). В результате было сформулировано представление о молекулярных болезнях, в основе которых лежат изменения последовательности нуклеотидов (мутации) в гене и соответствующие им изменения аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка. 

Классификация. 

        В клетках человека, так же как в клетках растений и животных, происходят различные мутации, в его геноме (совокупность генов в гаплоидном наборе хромосом) происходят изменения генетического материала. Мутации могут касаться либо отдельных генов, и тогда их принято называть «точковыми», или возникать в отдельных участках или целой хромосоме.

    Еще древнегреческий  врач Гиппократ говорил «в основе любой патологии лежит нарушение химического состава  жидкостей организма».  В начале XX столетия английский врач А. Гаррод предложил для подобных нарушений обозначение «врожденные ошибки обмена веществ».  До 40—50 гг. изучение генных мутаций у человека интересовало больше клиницистов, которые занимались описанием и установлением типа наследования, так как биохимия была еще недостаточно развита. Однако уже в 30-е годы норвежский ученый А. Флеминг при исследовании химического состава мочи у детей с врожденным слабоумием выделил неизвестное соединение, которое оказалось фенилпировиноградной кислотой. Это заболевание, характеризующееся тяжелой умственной отсталостью и судорожными припадками, получило название фенилкетонурии. Впоследствии выяснилось, что оно обусловлено отсутствием активности фермента фенилаланингидроксилазы. Фенилкетонурия наследуется аутосомно-рецессивно, пораженными могут оказаться дети,унаследовавшие от родителей одинаковый ген, находящийся у последних в рецессивном состоянии.

  Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться:

• аутосомно-доминантно, мутантный ген локализован в аутосоме, при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений.
• аутосомно-рецессивно, мутантный ген локализован в аутосоме, при рецессивном — только у гомозигот. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками.
• сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Рецессивные наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, миопатия Дюшенна, гемофилия А и В, ихтиоз), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования, сцепленного с X-хромосомой, весьма редки (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей.