Гормоны

      Организм  человека существует как единое целое  благодаря системе внутренних связей, которая обеспечивает передачу информации от одной клетки к другой в одной  и той же ткани или между  разными тканями. Без этой системы  невозможно поддерживать гомеостаз. В  передаче информации между клетками в многоклеточных живых организмах, принимают участие три системы:     ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА (ЦНС), ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА (ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ) и ИММУННАЯ СИСТЕМА.

      Способы передачи информации во всех названных  системах - химические. Посредниками при передаче информации могут быть СИГНАЛЬНЫЕ молекулы.

      К таким сигнальным молекулам относятся  четыре группы веществ: ЭНДОГЕННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА (медиаторы иммунного  ответа, факторы роста и др.), НЕЙРОМЕДИАТОРЫ, АНТИТЕЛА (иммуноглобулины) и ГОРМОНЫ. 

Б И  О Х И М И Я   Г О  Р М О Н О В 

      ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых  количествах в специализированнных  клетках эндокринной системы  и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГОРМОНОВ.

      1) выделяются из вырабатывающих  их клеток во внеклеточное  пространство;

      2) не являются структурными компонентами  клеток и не используются как  источник энергии.

      3) способны специфически взаимодействовать  с клетками, имеющими рецепторы  для данного гормона.

      4) обладают очень высокой биологической  активностью - эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10^-6 - 10^-11 моль/л). 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

      Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

 КЛЕТКИ-МИШЕНИ - это клетки,  которые  специфически  взаимодействуют с гормонами  с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы  располагаются  на   наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА ОТ ГОРМОНА  В КЛЕТКУ-МИШЕНЬ.

      Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

      - "узнавание" гормона;

      - преобразование и передачу полученного  сигнала в клетку. 

      Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?

      Один  из доменов белка-рецептора имеет  в своем составе участок, комплементарный  какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с  сигнальной молекулой похож на процесс  образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.

      Большинство рецепторов изучены недостаточно, потому что  их выделение и очистка  очень сложные, а содержание каждого  вида рецепторов в клетках очень  низкое. Но известно, что гормоны  взаимодействуют со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может вызывать  специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность белков-рецепторов связываться с сигнальными молекулами, возникают  заболевания - эндокринные нарушения. Есть три типа таких заболеваний:

       1. Связанные с недостаточностью  синтеза белков-рецепторов.

      2.  Связанные с изменением структуры  рецептора - генетических дефекты.

      3. Связанные с блокированием белков-рецепторов  антителами. 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ НА КЛЕТКИ-МИШЕНИ.

      В зависимости от строения гормона  существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она  может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

      Для получения клеточного ответа на гормональный сигнал в случае гидрофильных молекул действует внутриклеточный механизм передачи сигнала. Это происходит с участием веществ, которых называют "ВТОРЫМИ ПОСРЕДНИКАМИ". Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Надёжность  передачи сигнала обеспечивает очень  высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

     Что такое посредники, которые  участвуют во внутриклеточной  передаче гуморальных сигналов?     Это циклические нуклеотиды (цАМФ  и цГМФ), инозитолтрифосфат, кальций-связывающий белок - кальмодулин, ионы кальция, ферменты, участвующие в синтезе циклических нуклеотидов, а также протеинкиназы - ферменты фосфорилирования белков. Все эти вещества участвуют в регуляции активности отдельных ферментных систем в клетках-мишенях.

     Разберем более подробно механизмы  действия гормонов и внутриклеточных  посредников. Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:

      1. АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНАЯ (ИЛИ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗНАЯ) СИСТЕМЫ

      2. ФОСФОИНОЗИТИДНЫЙ МЕХАНИЗМ 

АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНАЯ СИСТЕМА.

     Основные компоненты: мембранный  белок-рецептор, G-белок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеинкиназы.

     Кроме того, для нормального функционирования аденилатциклазной системы, требуется АТФ.

     Схема аденилатциклазной системы  представлена на рисунке:  
 

      Как видно из рисунка, белок-рецептор, G-белок, рядом с которым располагаются ГТФ и фермент (аденилатциклаза) встроены в мембрану клетки.

      До  момента действия гормона эти компоненты находятся в диссоциированнном состоянии, а после образования комплекса сигнальной молекулы с белком-рецептором происходят изменения конформации G-белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает способность связываться с ГТФ.

      Комплекс  “G-белок-ГТФ” активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ.

      ц-АМФ  обладает способностью активировать особые ферменты - протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ. При этом в состав белковых молекул включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение активности фосфорилированного белка. В различных типах клеток фосфорилированию в результате активации аденилат-циклазной системы подвергаются белки с разной функциональной активностью. Например, это могут быть ферменты, ядерные белки, мембранные белки. В результате реакции фосфорилирования белки могут становятся функционально активными или неактивными.

      Такие процессы будут приводить к изменениям скорости биохимических процессов  в клетке-мишени.

      Активация аденилатциклазной систтемы длится очень короткое время, потому что  G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять ГТФ-азную активность. После гидролиза ГТФ G-белок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования цАМФ.

      Кроме участников аденилатциклазной системы  в некоторых клетках-мишенях имеются белки-рецепторы, связанные с G-белками, которые приводят к торможению аденилатциклазы. При этом комплекс “GTP-G-белок” ингибирует аденилатциклазу.

      Когда останавливается  образование цАМФ, реакции фосфорилирования в клетке прекращаются не сразу: пока продолжают существовать молекулы цАМФ - будет продолжаться и процесс активации протеинкиназ. Для того, чтобы прекратить действие цАМФ, в клетках существует специальный фермент - фосфодиэстераза, который катализирует реакцию гидролиза 3',5'-цикло-АМФ до АМФ.

      Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием  на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды  кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ  в клетке. Под действием этих веществ  в организме продолжительность  активации аденилатциклазной системы становится больше, то есть усиливается действие гормона.

      Кроме аденилат-циклазной или гуанилатциклазной  систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с  участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

      Инозитолтрифосфат -это вещество, которое является производным сложного липида - инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента - фосфолипазы “С”, который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

      Этот  фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

      Известно, что образование диацилглицерина  и инозитолтрифосфата приводит к увеличению концентрации ионизированного кальция внутри клетки. Это приводит к активации многих кальций-зависимых белков внутри клетки, в том числе активируются различные протеинкиназы. И здесь, как и при активации аденилатциклазной системы, одной из стадий передачи сигнала внутри клетки является фосфорилирование белков, которое в приводит к физиологическому ответу клетки на действие гормона.

      В работе фосфоинозитидного механизма  передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок (17 кДа), на 30% состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са⁺². Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са⁺² происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс “Са⁺²-кальмодулин” становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са⁺²,Мg⁺²-АТФазу и различные протеинкиназы.

      В разных клетках при воздействии  комплекса “Са⁺²-кальмодулин” на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других - ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са⁺²-кальмодулин будет отличаться.

      Таким образом, в роли "вторых посредников" для передачи сигналов от гормонов в клетках-мишенях могут быть:

     - Циклические нуклеотиды (ц-АМФ и  ц-ГМФ);

     - Ионы Са;

     - Комплекс “Са-кальмодулин”;

     - Диацилглицерин;

     - Инозитолтрифосфат

      Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:

      1. одним из этапов передачи сигнала  является фосфорилирование белков

      2. прекращение активации происходит  в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи.

      Гормоны являются основными гуморальными регуляторами физиологических функций организма, и в настоящее время хорошо известны их свойства, процессы биосинтеза и механизмы действия.

     Признаки, по которым гормоны  отличаются от других сигнальных  молекул:

      1. Синтез гормонов происходит в  особых клетках эндокринной системы.  При этом синтез гормонов является  основной функцией эндокринных  клеток.