Гормоны

      2. Гормоны секретируются в кровь, чаще в венозную, иногда в лимфу. Другие сигнальные молекулы могут достигать клеток-мишеней без секреции в циркулирующие жидкости.

      3. Телекринный эффект (или дистантное  действие) - гормоны действуют на  клетки-мишени на больщом расстоянии  от места синтеза.

      Гормоны являются высокоспецифичными веществами по отношению к клеткам-мишеням  и обладают очень высокой биологической  активностью. 

ХИМИЧЕСКАЯ  СТРУКТУРА ГОРМОНОВ. 

      Строение  гормонов бывает разным. В настоящее  время описано и выделено около 160 различных гормонов из разных многоклеточных организмов. По химическому строению гормоны можно классифицировать по трем классам:

            1. Белково-пептидные гормоны;

            2. Производные аминокислот;

            3. Стероидные гормоны. 

     К первому классу относятся гормоны гипоталамуса и гипофиза (в этих железах синтезируются пептиды и некоторые белки), а также гормоны поджелудочной и паращитовидной желез и один из гормонов щитовидной железы.

      Ко  второму классу относятся амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников и в эпифизе, а также иод-содержащие гормоны щитовидной железы.

      Третий  класс - это стероидные гормоны, которые  синтезируются в коре надпочечников  и в половых железах. По количеству углеродных атомов стероиды отличаются друг от друга:

     С₂₁ - гормоны коры надпочечников и прогестерон;

     С₁₉ - мужские половые гормоны - андрогены и тестостерон;

     С₁₈ - женские половые гормоны - эстрогены.

      Общим для всех стероидов является наличие  стеранового ядра, которое представлено на рисунке.

 
 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ. 

      Эндокринная система - совокупность желез внутренней секреции и некоторых специализированных эндокринных клеток в составе  тканей, для которых эндокринная  функция не является единственной (например, поджелудочная железа обладает не только эндокринной, но и экзокринной функциями). Любой гормон является одним из ее участников и управляет определенными метаболическими реакциями. При этом внутри эндокринной системы существуют уровни регуляции - одни железы обладают способностью управлять другими. 

      ОБЩАЯ СХЕМА РЕАЛИЗАЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ФУНКЦИЙ  В ОРГАНИЗМЕ. 

      Данная  схема включает в себя высшие уровни регуляции в эндокринной системе - гипоталамус и гипофиз, вырабатывающие гормоны, которые сами влияют на процессы синтеза и секреции гормонов других эндокринных клеток.

      Из  этой же схемы видно, что скорость синтеза и секреции гормонов может  изменяться также под действием  гормонов из других желез или в  результате стимуляции негормональными  метаболитами.

      Мы  видим также наличие отрицательных обратных связей (-) - торможение синтеза и(или) секреции после устранения первичного фактора, вызвавшего ускорение продукции гормона.

      В результате содержание гормона в  крови поддерживается на определенном уровне, который зависит от функционального состояния организма.

      Кроме того, организм обычно создает небольшой  резерв отдельных гормонов в крови (на представленной схеме этого не видно). Существование такого резерва  возможно потому, что в крови многие гормоны находятся в связанном  со специальными транспортными белками состоянии. Например, тироксин связан с тироксин-связывающим глобулином, а глюкокортикостероиды - с белком транскортином. Две формы таких гормонов - связанная с транспортными белками и свободная - находятся в крови в состоянии динамического равновесия.

      Это значит, что при разрушении свободных  форм таких гормонов будет происходить  диссоциация связанной формы  и концентрация гормона в крови  будет поддерживаться на относительно постоянном уровне. Таким образом, комплекс какого-либо гормона с транспортным белком может рассматриваться как резерв этого гормона в организме.

      Один  из самых важных вопросов - это вопрос о том, какие изменения метаболических процессов наблюдаются под действием  гормонов. Назовем этот раздел: 

ЭФФЕКТЫ, КОТОРЫЕ НАБЛЮДАЮТСЯ В КЛЕТКАХ-МИШЕНЯХ ПОД ВЛИЯНИЕМ ГОРМОНОВ. 

      Очень важно, что гормоны не вызывают никаких  новых метаболических реакций в клетке-мишени. Они лишь образуют комплекс с белком-рецептором. В результате передачи гормонального сигнала в клетке-мишени происходит включение или выключение  клеточных реакций, обеспечивающих клеточный ответ.

      При этом в клетке-мишени могут наблюдаются  следующие основные эффекты:

      1) Изменение скорости биосинтеза  отдельных белков (в том числе  белков-ферментов);

      2) Изменение активности уже существующих ферментов (например, в результате фосфорилирования - как уже было показано на примере аденилатциклазной системы;

      3) Изменение проницаемости мембран  в клетках-мишенях для отдельных  веществ или ионов (например, для  Са⁺²).

      Уже было сказано о механизмах узнавания  гормонов - гормон взаимодействует  с клеткой-мишенью только при  наличии специального белка-рецептора, (строение рецепторов и их локализация  в клетке уже разбирались). Добавим, что связывание гормона с рецептором зависит от физико-химических параметров среды - от рН и концентрации различных ионов.

      Особое  значение имеет количество молекул  белка-рецептора на наружной мембране или внутри клетки-мишени. Оно изменяется в зависимости от физиологического состояния организма, при заболеваниях или под влиянием лекарственных средств. А это означает, что при разных условиях и реакция клетки-мишени на действие гормона будет различной.

      Разные  гормоны обладают различными физико-химическими  свойствами и от этого зависит  местонахождение рецепторов для определенных гормонов. Принято различать два механизма взаимодействия гормонов с клетками-мишенями:

      - мембранный механизм - когда гормон  связывается с рецептором на  поверхности наружной мембраны  клетки-мишени;

      - внутриклеточный механизм - когда рецептор для гормона находится внутри клетки, т.е. в цитоплазме или на внутриклеточных мембранах.

      Гормоны обладающие мембранным механизмом действия:

      - все белковые и пептидные гормоны,  а также амины (адреналин, норадреналин);

      Внутриклеточным механизмом действия обладают:

      - стероидные гормоны и производные  аминокислот - тироксин и трийодтиронин.

      Передача  гормонального сигнала на клеточные  структуры происходит по одному из механизмов. Например, через аденилатциклазную  систему или с участием Са⁺² и фосфоинозитидов. Это справедливо для всех гормонов с мембранным механизмом действия. Но стероидные гормоны с внутриклеточным механизмом действия, которые обычно регулируют скорость биосинтеза белков и имеют рецептор на поверхности ядра клетки-мишени, не нуждаются в дополнительных посредниках в клетке.

Особенности строения белков-рецепторов для стероидов.

      Наиболее  изученным является рецептор для  гормонов коры надпочечников - глюкокортикостероидов(ГКС). В этом белке имеется три функциональных участка:

      1 - для связывания с гормоном (С-концевой)

      2 - для связывания с ДНК (центральный)

      3 - антигенный участок, одновременно  способный модулировать функцию  промотора в процессе транскрипции (N-концевой).

      Функции каждого участка такого рецептора  ясны из их названий. Очевидно, что такое строение рецептора для стероидов позволяет им влиять на скорость транскрипции в клетке. Это подтверждается тем, что под действием стероидных гормонов избирательно стимулируется (или тормозится) биосинтез некоторых белков в клетке. В этом случае наблюдается ускорение (или замедление) образования мРНК. В результате изменяется количество синтезируемых молекул определенных белков (часто - ферментов) и меняется скорость метаболических процессов. 

БИОСИНТЕЗ и СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ 

Белково-пептидные  гормоны.

    

      В процессе образования белковых и  пептидных гормонов в клетках  эндокринных желез происходит образование  полипептида, не обладающего гормональной активностью. Но такая молекула в  своем составе имеет фрагмент(ы), содержащий(е) аминокислотную последовательность данного гормона. Такая белковая молекула называется пре-про-гормоном и имеет в своем составе (обычно на N-конце) структуру, которая называется лидерной или сигнальной последовательностью (пре-). Эта структура представлена гидрофобными радикалами и нужна для прохождения этой молекулы от рибосом через липидные слои мембран внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума (ЭПР). При этом, во время перехода молекулы через мембрану в результате ограниченного протеолиза лидерная (пре-) последовательность отщепляется и внутри ЭПР оказывается прогормон. Затем через систему ЭПР прогормон транспортируется в комплекс Гольджи и здесь заканчивается созревание гормона. Вновь в результате гидролиза под действием специфических протеиназ отщепляется оставшийся (N-концевой) фрагмент (про-участок). Образованная молекула гормона, обладающая специфической биологической активностью поступает в секреторные пузырьки и накапливается до момента секреции.

      При синтезе гормонов из числа сложных белков гликопротеинов (например, фолликулостимулирующего (ФСГ) или тиреотропного (ТТГ) гормонов гипофиза) в процессе созревания происходит включение углеводного компонента в структуру гормона.

      Может происходить и внерибосомальный синтез. Так  синтезируется трипептид тиролиберин (гормон гипоталамуса).

    

Гормоны - производные аминокислот 

      Из  тирозина  синтезируются  гормоны  мозгового слоя надпочечников АДРЕНАЛИН  и НОРАДРЕНАЛИН,  а также ЙОДСОДЕРЖАЩИЕ  ГОРМОНЫ  ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. В  ходе  синтеза адреналина и норадреналина тирозин подвергается гидроксилированию, декарбоксилированию и метилированию с участием активной формы аминокислоты метионина.

      В щитовидной железе происходит синтез йодсодержащих гормонов трийодтиронина и тироксина (тетрайодтиронина). В ходе синтеза происходит йодирование фенольной группы тирозина. Особый интерес представляет метаболизм иода в щитовидной железе. Молекула гликопротеина тиреоглобулина (ТГ) имеет молекулярную массу более 650 кДа. При этом в составе молекулы ТГ около 10% массы - углеводы и до 1% - йод. Это зависит от количества иода в пище. В полипептиде ТГ - 115 остатков тирозина, которые иодируются окисленным с помощью специального фермента - тиреопероксидазы - йодом. Эта реакция называется органификацией йода и происходит в фолликулах щитовидной железы. В результате из остатков тирозина образуются моно- и ди-иодтирозин. Из них примерно 30% остатков в результате конденсации могутпревратитьться в три- и тетра- иодтиронины. Конденсация и иодирование идут с участием одного и того же фермента - тиреопероксидазы. Дальнейшее созревание гормонов щитовидной железы происходит в железистых клетках - ТГ поглощается клетками путем эндоцитоза и образуется вторичная лизосома в результате слияния лизосомы с поглощенным белком ТГ.

      Протеолитические ферменты лизосом обеспечивают гидролиз ТГ и образование Т₃ и Т₄, которые выделяются во внеклеточное пространство. А моно- и дииодтирозин деиодируются с помощью специального фермента деиодиназы и иод повторно может подвергаться органификации. Для синтеза тиреоидных гормонов характерным является механизм торможения секреции по типу отрицательной обратной связи (Т₃ и Т₄ угнетают выделение ТТГ).