При определении наличия и содержания криоглобулинов необходимо строго соблюдать условия забора крови (не менее 10 мл венозной крови в нагретую до 37 °С пробирку) и постановки (сыворотка должна находится при 4 °С в течение 7 дней) теста, иначе его диагностическая ценность значительно снижается.

     Отсутствие криоглобулинов при типичной клинической картине требует проведения их повторного определения (не менее 3 раз), в том случае, если криоглобулины не определяются необходимо исключить криофибриногенемию.

     Инструментальные  исследования

• Рентгенологическое исследование и КТ грудной клетки используют при подозрении на лёгочное кровотечение.
• УЗИ часто используется для оценки структурных изменений печени при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с инфекцией вирусом гепатита C.
• Биопсия кожи и почки нередко позволяют подтвердить диагноз.

     Дифференциальная  диагностика

• Всем больным с фебрильной лихорадкой и симптомами криоглобулинемии необходимо исключить инфекционный эндокардит.
• У пациентов с АНФ и криоглобулинами исключают системную красную волчанку.
• При вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра клиническая картина заболевания и даже лабораторные изменения могут быть похожими с узелковым полиартериитом, что требует его исключения.

     Клинический подход к больному с подозрением  на криоглобулинемический васкулит

     Подтверждение или исключение криоглобулинемического васкулита требует обязательного  проведения следующих исследований:

• определение криоглобулинов в сыворотке;
• определение антител к вирусу гепатита C и РНК вируса установить этиологию смешанной криоглобулинемии в 90% случаев (наиболее чувствительный метод определения вируса гепатита С у больного криоглобулинемическим васкулитом — ПЦР на РНК вируса в криопреципитате; нормальные значения активности АСТ и АЛТ не исключают инфекции вирусом гепатита C);
• определение активности комплемента С4 и СН50;
• исследование РФ позволяет отдифференцировать криоглобулинемию I типа от криоглобулинемии II и III типов (смешанной криоглобулинемии).[2]

     Показания к консультации других специалистов

• Ревматолог — наличие любых клинических проявлений, позволяющих заподозрить системный васкулит.
• Дерматолог — поражение кожи.
• Невропатолог — неврологические симптомы.
• Нефролог — поражение почек.
• Инфекционист — носительство вирусов гепатита В и С.

Лечение

     Цели  лечения

• Увеличение продолжительности жизни.
• Повышение качества жизни.
• Достижение ремиссии.
• Снижение риска обострений.
• Предотвращение необратимого повреждения жизненно важных органов.

     Показания к госпитализации

• Уточнение диагноза, оценка прогноза и подбор лечения.
• Обострение заболевания.
• Развитие осложнений.

     Немедикаментозное лечение

     Плазмаферез — необходимый элемент при лечение криоглобулинемического васкулита очень высокой степени активности. Наиболее распространённая схема предусматривает замещение до 3 л плазмы три раза в неделю в течение 2–3 нед. В качестве замещающего раствора используется 5% раствор подогретого альбумина. До сих пор отсутствует оптимальный метод оценки эффективности плазмафереза. Уменьшение криокрита на фоне плазмофереза не всегда коррелирует с уменьшением клинической картины, поэтому необходимо учитывать изменение клинических симптомов. Быстрее всего на фоне плазмафереза проходят кожные поражения, полинейропатия обычно устойчива к такой терапии.[4]

     Альтернативой плазмоферезу могут быть двойная фильтрация, криофильтрация.

     Медикаментозное лечение

     Подход  к терапии криоглобулинемического васкулита зависит от активности заболевания и наличия у больного угрожающих жизни или значительно  ухудшающих её качество осложнений.

     К сожалению, общепринятой системы оценки тяжести заболевания у больных криоглобулинемическим васкулитом не разработано.

     Угрожающее  жизни течение

     В эту группу входят больные с быстропрогрессирующим  гломерулонефритом; васкулитом ЦНС, мезетериальных сосудов; большими язвами, резистентными  к терапии; некрозами кончиков пальцев.

     Рекомендуемый режим терапии:

     1. Циклофосфамид внутрь 2 мг/кг×сут.

     2. Метилпреднизолон внутривенно 500–1000 мг/сут в течение 3 дней с  переходом на приём внутрь.

     3. Плазмаферез — 3 л плазмы три  раза в неделю на протяжение 2–3 нед.

     Тяжёлое течение

     В эту группу входят больные с нефротическим  синдромом, тяжёлой полинейропатией  и поражениями кожи неязвенного  характера.

     Рекомендуемый режим терапии:

     1. Циклофосфамид внутривенно 0,5–1,0 г/м³ каждые 3 недели.

     2. Метилпреднизолон внутривенно 500–1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на приём внутрь.

     Течение умеренной степени  тяжести

     В эту группу входят больные с мочевым  синдромом, пальпируемой пурпурой, субклиническая или слабой степени выраженности полинейропатия, артралгии, миалгии[9].

     Рекомендуемый режим терапии:

     1. Интерферон альфа-2 по 3 млн МЕ 3 раза  в неделю.

     2. Метилпреднизолон по 5–7,5 мг в  дни, когда нет приёма интерферона  альфа-2.

     Поддерживающая  антивирусная терапия

     После достижения ремиссии всем больным необходимо проводить комбинированную противовирусную терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином.  
При отсутствии почечной недостаточности предпочтение отдаётся пэгинтерферону альфа-2a или пэгинтерферону альфа-2b. При СКФ менее 50мл/мин рибавирин назначать не следует.

     Продолжительность противовирусной терапии, как правило, составляет от 2 до 4 мес.

     Необходимо  помнить о том, что интерферон альфа-2 может вызывать обострение как  невропатии, так и гломерулонефрита, поэтому при наличии соответствующих  симптомов его следует назначать с особой осторожностью.

     Резистентное  течение

     В последнее время в терапии  устойчивых к стандратному лечению  случаев криоглобулинемичсекого васкулита  начали использоваться моноклональные антитела к CD20-рецепторам (препарат получил  название «ритуксимаб»). Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной области иммуноглобулина мыши с антигенной специфичностью к CD20-рецептору В-лимфоцитов и константной области человеческого иммуноглобулина. Механизм иммуносупрессивного действия препарата связан с его способностью связываться с CD20-антигеном В-лимфоцитов, экспрессируемым ими на разных стадиях дифференцировки. В результате происходит разрушение B-клеток, участвующих в индукции аутоимунного ответа. Однако для окончательного определения эффективности и безопасности ритуксимаба необходимы дальнейшие исследования.

     Оценка  эффективности лечения

     Об  эффективности терапии свидетельствуют:

• улучшение общего состояния больного;
• уменьшение выраженности клинических проявлений болезни;
• нормализация острофазовых показателей (в первую очередь СОЭ, CРБ);
• нормализация или стабилизация функции почек (концентрация креатинина, СКФ).

     Вирусологическая  ремиссия оценивается по:

• исчезновению из сыворотки крови ДНК вируса гепатита С.[7]

     Осложнения и побочные эффекты лечения

• Глюкокортикоиды и циклофосфамид способствуют усилению репликации вируса гепатита С, могут быть причиной хронизации инфекции с развитием прогрессирующего поражения печени.
• Высокие дозы глюкокортикоидов оказывают тромбогенное действие, провоцирующее развитие острых сосудистых катастроф. Этому же способствует неадекватный контроль объёма циркулирующей крови с развитием гиповолемии и гемоконцентрации при проведении сеансов плазмафереза.
• Многократные трансфузии донорской плазмы после сеансов плазмафереза повышают угрозу коинфицирования другими вирусами, в том числе вирусом гепатита В.

     Хирургическое лечение

     Хирургическое вмешательство необходимо при развитии осложнений васкулита (периферической гангрены, тяжёлых язвеных поражений  и др.).

     Показания к консультации других специалистов

• Ревматолог — проведение интенсивной терапии, любое изменение лечения.
• Дерматолог — появление или усугубление кожных проявлений.
• Невропатолог — отсутствие эффекта лечения неврологических проявлений или развитие новых.
• Нефролог — отсутствие динамики почечного синдрома, ухудшение почечной функции.
• Инфекционист и фтизиатр — носительство вирусов гепатита В и С, согласование режима антивирусной терапии, развитие оппортунистических инфекций, туберкулёза.

     Примерные сроки временной нетрудоспособности

     30–90 дней (в зависимости от тяжести  состояния).

     Дальнейшее  ведение

     Агрессивность лечения обусловливает необходимость  регулярных плановых госпитализаций в  соответствии с индивидуальной программой лечения. В перерывах между госпитализациями следует осуществлять клинико-лабораторный контроль, включающий клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови (в том числе, определение активности АЛТ, АСТ, концентрации креатинина). Ухудшение состояния больного (клиническое или по лабораторно-инструментальным данным) — возможное основание для внеплановой госпитализации.

     Прогноз

     При отсутвии лечения прогноз неблагоприятный. При проведении комбинированной  терапии 10-тилетняя выживаемость с  момента появления первых симптомов  составляет 70%.

     Основные  причины смерти [11]

• Инфекционные заболевания.
• Сердечно-сосудистые осложнения.

 

Список литературы

 
  

1. Апросина  З.Г. Хронический активный гепатит  как системное заболевание. М.: Медицина, 1981.- 190 с.
2. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В. Уровень интерлейкина – 6 в сывортке крови и моче в оценке активности криоглобулинемического васкулита у больных хроническим гепатитом С с поражением почек // Тер. Арх. 2011.-N 2.-С.52-56. 
3. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Азарова В.В. и др. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулинемией // Тер. Арх. 1997- № 6 - с. 3-34.
4. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Апросина З.Г., Мозолевский Ю.В. Успешное лечение интерфероном-альфа и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленного HCV-инфекцией // РЖГГК.- 2004.- 2.- С. 64-67.
5. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции// Росс. Мед. Журн. 2001 - № 2-е. 13-18.
6. Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Автореферат дисс. к.м.н. 1999.
7. Милованов Ю.С., Комягин Ю.В., Козловская Л.В. и др.  Криоаферез при лечении больных криаглобулинемическим мезангиокапиллярным гломерулонефритом с острой почечной недостаточностью// Тер. Арх -2002 № 2 - с. 48-50.
8. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С // Тер. архив.- 2000.- 6.- С. 5-9.
9. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. — М.: Литтерра, 2003. — 506 с.
10. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. — Ярославль: Верхняя Волга, 1999.
11. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. — М.: Русский врач, 2001. — 96 с.
12. Семенкова Е.Н. Системные васкулиты. — М.: Медицина, 1988.