Сердечные гликозиды

Введение 

     По  данным ВОЗ Сердечно-сосудистые заболевания  являются самыми распространенной патологией нашего времени и по смертности занимают ведущее место. Среди многочисленных аспектов в решении этой важной проблемы вопросы фармакотерапии острой и  хронической сердечнососудистой недостаточности  имеют определенное значение. Для  лечения больных с различными формами нарушений сердечной  деятельности и кровообращения, в  основном, используют кардиотонические средства. К ним относятся и  сердечные гликозиды, которые, являясь  ценнейшими, порой незаменимыми лекарственными средствами, нашли широкое применение при многих формах сердечнососудистой недостаточности. В настоящее время  кардиология располагает многочисленными  эффективными препаратами из группы сердечных гликозидов, имеющими различные  механизмы фармакологического действия.

     Свойства  сердечных гликозидов еще в 1785г. описал Уайтеринг. Он рекомендовал их назначать при отеках, однако широкое  применение при сердечной недостаточности  гликозиды нашли только в середине XX века.

     Сердечные гликозиды – безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся  кардиотоническим действием.

     Сердечные гликозиды разделяются на:

• Препараты Наперстянки пурпуровой и крупноцветной. Такие гликозиды (дигитоксин, гитоксин, гиталоксин) по сравнению с гликозидами, выделенными из других видов наперстянки, обладают большой стойкостью в организме, сравнительно мало разрушаются под влиянием ферментов ЖКТ, при пероральном введении медленно всасываются из пищеварительного канала, вследствие чего эффект после их приема наступает через 8-12 ч. и длится несколько суток. Постепенно накапливаясь в сердечной мыщце, после нескольких приемов они оказывают наиболее сильное терапевтическое действие. Из организма выводятся очень медленно и отличаются высокой степенью кумуляции.
• Препараты Наперстянки шерстистой. Медицинской промышленностью из данного растения выпускаются лекарственные средства, содержащие как индивидуальные гликозиды (ланатозиды), так и содержащие сумму гликозидов (целанид, дигоксин, лантозид, ацетилдигитоксин).
• Препараты Наперстянки ржавой. Свежесобранные листья содержат первичные гликозиды – дигиланиды А, В, С. Лекарственный препарат , содержащий сумму гликозидов этой группы – дигален-нео.
• Препараты Горицвета весеннего, черногорка или адонис. Действующие вещества горицветов – гликозиды, основные из которых цимарин, К-строфантин-β и адонитоксин, а также флавоновые гликозиды (адонивернит и др.), сапонины.
• Препараты Желтушника раскидистого или серого. Из него изготавливают кардиовален – препарат, состоящий из консервированного и разведенного этанолом сока желтушника раскидистого., адонизида и др.
• Препараты строфанта – СГ строфантин содержится в зрелых семенах лиан, строфанте гладком, строфанте Комбе и некоторых других из семейства кутровых.
• Препараты ландыша. Основные гликозиды ландыша – конваллятоксин и конваллязид. Гликозиды ландыша отличаются малой стойкостью в организме, практически не обладают кумулятивным эффектом. При пероральном применении действуют слабо, поэтому в основном вводятся в/в. при этом они оказывают быстроеи достаточно сильное действие на сердечную мышцу. В медицинской практике применяют настойку ландыша и новогаленовый препарат – коргликон, содержащий сумму гликозидов.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2. 2 . 1 Механизм действия.

     Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда, замедляют предсердно-желудочковую проводимость, снижают ЧСС, увеличивают  возбудимость сердечной мышцы. Кроме  того, препараты оказывают сосудосуживающее действие и прямое диуретическое  действие, не играющее существенной клинической  роли.

     Повышение силы сердечных сокращений (положительный  инотропный эффект) приводит к увеличению минутного объема сердца, уменьшению его размеров, давления в полостях и ОЦК, увеличению диуреза и уменьшению или ликвидации отеков. Этот эффект не зависит от влияния СГ на сердечный  ритм, высвобождение или усиление действия катехоламинов. Повышение  силы и скорости сокращений сердца происходит без увеличения потребности  миокарда в кислороде.

     СГ  в равной степени повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности  и ее отсутствии. Однако применение СГ у здоровых людей не сопровождается повышением минутного объема сердца. Т.к. величина его определяется не только силой сердечных сокращений, но и их частотой, величиной пред- и постнагрузки. Действие сердечных гликозидов на сократимость, возбудимость, проводимость и автоматизм сердечной мышцы объясняется подавлением Na+-, К+ - зависимой АТФазы, приводящим к накоплению ионов кальция в клетках, и увеличением активности блуждающего нерва. Степень угнетения фермента зависит от дозы СГ и индивидуальной чувствительности тканей к ним. Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный период в предсердно-желудочковом узле и пучке, что приводит к нарушению предсердно-желудочковой проводимости (уменьшение ЧСС при наджелудочковой тахикардии, увеличение интервала P-Q при синусовом ритме, иногда полная поперечная блокада).

     Сердечные гликозиды вызывают сужение артериол и венул, которое объясняется  прямым миотропным действием препаратов и стимуляцией α-адренорецепторов гладких мышц. В ряде случаев вазоспастическое действие сопровождается повышением АД, что необходимо учитывать при  парентеральном введении СГ. При сердечной  недостаточности вместо вазоконстрикции  СГ вызывают генерализованную дилатацию  сосудов в результате рефлекторного  ослабления симпатической активности. Сердечные гликозиды оказывают  прямое действие на канальцевую реабсорбцию  натрия, что также связано с  подавлением Na+-, К+ - зависимой АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект СГ проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения.

     Лекарственные средства.

     Дигитоксин  – из ЖКТ всасывается практически полностью, поэтому концентрация его в плазме в 15-20 раз превышает таковую после приема той же дозы дигоксина. Дигитоксин – наиболее длительно действующий препарат из группы СГ. Он на 97% связывается с белком плазмы, что определяет длительную циркуляцию его в крови и высокую способность к кумуляции. Биотрансформация препарата происходит в основном в печени. 75% введенного дигитоксина выводится с мочой, 25% - с желчью.

     Действие  дигитоксина начинается через 30 минут  – 2 часа после в/в введения и через 4-5ч после приема внутрь. Максимальный эффект после в/в введения наступает  через4-8 часов, а после приема внутрь – через 7-10 часов. Терапевтическая  концентрация в плазме составляет 14-26 нг/мл, токсическая – более 34нг/мл. период полувыведения препарата  колеблется от4 до7 дней и не зависит  от функции почек. При постепенной  дигитализации стабильный уровень  концентрации препарата наступает  через 3-4 нед.

     Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигитоксин) всасывается  в основном в тонкой кишке (6-85%). Только 20-25% дигоксина находится в плазме в связанном с белком состоянии. Период полувыведения препарата  составляет 36-48 часов. В среднем ежедневно  выводится 1/3 принятой дозы. 80% препарата  выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение препарата пропорционально  клубочковой фильтрации.

     Действие  дигоксина после в/в введения начинается через 15-20 минут и максимальный эффект отмечается через 2-5ч. После  приема внутрь эффект начинается через 2-3 часа и достигает своего максимума  через 4-6 часов. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови 0,8-1,6 нг/мл, токсическая – более 2-2,4 нг/мл. При  расчете разовой дозы необходимо учитывать не общую массу тела, а только мышечную, т.к. препарат накапливается  в жировой ткани. Стабильная концентрация дигоксина при медленной дигитализации  достигается в течение 7 дней.

     Целанид (изоланид, ланатозид, цедиланид) по химической структуре сходен с дигоксином и  обладает аналигичными фармакокинетическими свойствами (период полувыведения, пути выделения, степень кумуляции). Целанид  несколько хуже, чем дигоксин, всасывается  из ЖКТ, а при в/в введении действие его начинается раньше.

     Строфантин  К хорошо растворим в воде. Применяется  только парентерально. Строфантин К  быстро выводится почками и не накапливается в организме. Препарат мало влияет на предсердно-желудочковую проводимость и ЧСС. Действие строфантина  начинается через 2-10мин, достигая максимума  через 0,5 – 2 часа. Строфантин Кназначают по 0,5 мг 1-2 раза в сутки в 10-20мл 5-10% глюкозы или физиологического раствора.

     Коргликон по характеру действия близок к строфантину. Эффект наступает через 5-10мин., достигая максимума через 0,5 – 2 часа. Действие препарата несколько более продолжительное, чем строфантина. Коргликон назначают  по 1 мл 0,06% раствора в 10-20 мл 20% глюкозы 2 раза в сутки.

2.2 Всасывание, распределение  и выделение. 

Путь введения сердечных гликозидов. Внутрь вводят только неполярные хорошо всасывающиеся  гликозиды: дигитоксин, дигоксин, ацедок-син, бета-метилдигоксин; полярные же, плохо  всасывающиеся, — строфантин, конваллятоксин, назначают только парентерально, в  основном внутривенно.

Поскольку сердечные  гликозиды, с одной стороны, оказывают  раздражающее действие на слизистую  оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой, — могут образовать невсасывающиеся комплексы с  компонентами пищи, рекомендуется их назначать внутрь через 1—1,5 ч после  еды.

Всасывание галеновых  препаратов происходит хуже химически  чистых гликозидов, так как балластные вещества, содержащиеся в них, задерживают  усвоение сердечных гликозидов. При  застое в системе воротной вены всасывание названных веществ происходит очень  медленно, особенно если они применяются  в виде порошка листьев наперстянки.

Ректально сердечные гликозиды в настоящее время практически не применяют, так как имеется большой выбор препаратов для инъекций. К тому же всасывание сердечных гликозидов из прямой кишки происходит медленно, а раздражение слизистой оболочки может быть интенсивным.

Растворимые в  воде сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин, изоланид) при острой сердечной  недостаточности вводят внутривенно. Перед введением ампулированный раствор препарата разводят в 10—20 мл изотонического раствора натрия хлорида (0,85%) или глюкозы (5%).

Более высокая  концентрация гликозида в крови  после введения в вену и быстрое  ее достижение, с одной стороны, способствует скорейшему появлению терапевтического эффекта, а с другой, — усиливают  опасность передозировки и появления  интоксикации. Поэтому необходимо вводить  препарат медленно; даже в самых  экстренных случаях введение должно продолжаться 2—5 мин, чтобы успело произойти разведение препарата  во всей массе циркулирующей крови. При резком снижении артериального  давления и спадении вен раствор  сердечных гликозидов детям иногда вводят в уздечку языка (объем  раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта  область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание произойдет быстро. Иногда строфантин И дигоксин вводят внутримышечно. Но этот способ введения малорационален, так как всасывание гликозидов происходит медленно, а в мышце возникают деструктивные изменения, и сама инъекция очень болезненна. •

В крови сердечные гликозиды могут находиться в свободной и связанной с белками (преимущественно с альбуминами) форме. При этом следует отметить строгую закономерность: чем менее полярен гликозид, тем больше он связан с белками плазмы.

В связи с  этим строфантин и конваллятоксин (содержащийся в коргликоне) очень быстро попадают в ткани из кровеносного русла, с  чем и связано быстрое начало их действия.

Низкое содержание белков в плазме крови детей, особенно альбуминов, а также у больных  при патологии печени и почек (нефротический синдром, гепатит) уменьшает  связанную фракцию сердечных  гликозидов, что сказывается на их дальнейшей кинетике и эффективности.

Неодинаковая  способность разных гликозидов связываться  с белками плазмы определяет и  разную скорость поступления их в  ткани, так как проникает только свободная фракция названных  веществ.

Сердечные гликозиды поступают практически во все ткани организма, хотя и в разной степени, что связано с неодинаковым кровоснабжением тканей, разным содержанием в них липоидов и белков, качеством этих Компонентов в тканях, наличием в них специальных рецепторов, а также с физико-химическими свойствами самих препаратов.

Скорость распределения  и связывания сердечных гликозидов в тканях может меняться при патологических состояниях. Например, при тиреотоксикозе она повышена, а при гипотиреозе  — снижена. Соответственно и концентрация дигоксина в плазме таких больных  ниже или выще, чем у людей с  нормально функционирующей щитовидной железой.

Сердечные гликозиды  накапливаются в скелетных мышцах, связываясь с их белками. В них  возникает своеобразное депо названных  веществ. У истощенных больных с  плохо развитой мускулатурой или  у детей с меньшим содержанием  мышечной ткани в организме {25% у  новорожденных и 43% у взрослых) уровень  сердечных гликозидов, в том числе  и величина свободной фракции  в плазме крови, оказываются выше, чем у людей с хорошо развитой мускулатурой.

Элиминация сердечных  гликозидов осуществляется путем биотрансформации и экскреции препарата печенью, почками и кишечником.

2. 3 Показания к применению  сердечных гликозидов 

     

• Лечение хронической  систолической формы сердечной  недостаточности, обусловленная нарушением сократимости миокарда (миокардит, кардиодистрофии  и т.п.) или перегрузки сердца «объемом» (недостаточность клапанов, дефект межжелудочковой перегородки и  т.д.);