Синдром Бругада

Эпидемиология СБ изучена недостаточно. С одной  стороны, в связи с недавним описанием  синдрома лишь немногие кардиологи хорошо знают его клинические проявления, а с другой стороны, диагностика  СБ затрудняется наличием интермиттирующих и скрытых форм синдрома и манифестацией его в виде ВС. Считается, что у мужчин СБ встречается в 8-10 раз чаще, чем у женщин, и риск ВС выше в 5,5 раз. По данным различных исследований, распространённость ЭКГ-признаков СБ составляет от 1 до 60 на 10000 человек, среди жителей Европы - 1-5 на 10000 человек. В странах Юго-Восточной Азии и Японии распространённость СБ значительно выше. В данном регионе значительно распространены случаи внезапной ночной смерти в молодом возрасте (в год от 4 до 10 случаев на 10000 жителей, в том числе в Лаосе - 1 случай на 10000 жителей; в Таиланде - 26-38 на 100000 жителей). Для обозначения людей, умерших во сне, в этих странах даже существуют специальные названия: бангунгут («стонущий во сне») на Филиппинах, поккури в Японии, лаи таи («смерть во сне») в Таиланде. Существует мнение, что до 50% случаев ВС среди пациентов без органических поражений сердца в этом регионе может быть вызвано СБ. Интересно, что СБ не регистрируется у афроамериканцев, с другой стороны, в Европе СБ чаще выявляется у представителей «кавказского» этнического типа и выходцев из стран Восточной Европы. По-видимому, следует ожидать достаточно высокой распространённости СБ в российской популяции.  

Предполагается, что при СБ имеет место аутосомно-доминантный  путь наследования с поражением гена SCN5a в 3-й хромосоме. Этот же ген поражен у больных с третьим молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала QT (LQT3) и при синдроме Ленегра — заболеваниях, также сопряженных с высоким риском внезапной аритмогенной смерти.  

В 93,3% случаев  приступы при СБ возникают в вечернее и ночное время (с 18 до 06 часов), причем чаще во второй половине ночи. Это, несомненно, подтверждает роль усиления вагусных влияний в возникновении фибрилляции  желудочков при СБ. Данный циркадный паттерн свидетельствует также о различиях в патогенезе возникновения фатальных аритмий у пациентов с СБ и ишемической болезнью сердца, когда основной циркадный пик внезапной смерти приходится на ранние утренние часы (Deedwania P., 1998).  

Необходимо проводить дифференциальную диагностику СБ с рядом заболеваний, которые могут стать причиной схожих электрокардиографических проявлений: аритмогенной дисплазией правого желудочка, миокардитами, кардиомиопатиями, болезнью (миокардитом) Чагаса (Chagas), болезнью Steinert, опухолями средостения.  

Для предупреждения фибрилляции желудочков при СБ используются классические антиаритмические препараты, обеспечивающие эффект в 60% случаев. Генетически  детерминированное поражение натриевых  каналов теоретически предполагает меньшую эффективность препаратов 1-й группы, а также возможность проявления проаритмогенного эффекта при их использовании. Согласно алгоритму формирования антиаритмической терапии, известному под названием «сицилианский гамбит» (Europ Heart J, 1991; 12), антиаритмическими препаратами, обеспечивающими активную блокаду натриевых каналов, являются новокаинамид, дизопирамид, хинидин, ритмонорм, гилуритмал, флекаинид, энкаинид. Менее выраженное блокирующее действие отмечено у лидокаина, мексилетина, токаинида, бепридила, верапамила, кордарона и обзидана. Можно предположить, что при СБ более безопасно применять препараты, не блокирующие натриевые каналы, — дилтиазем, бретилиум, соталекс, надолол (коргард). Однако целенаправленных исследований в этой области пока не проводилось. Наиболее эффективным методом предотвращения развития жизнеугрожающих аритмий у больных СБ на сегодняшний день является имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов.  

Мировая статистика свидетельствует о широком распространении  СБ в мире. Вместе с тем низкая его выявляемость в настоящее время в России, очевидно, связана с меньшей ориентацией врачей на весь клинико-электрокардиографический симптомокомплекс, часто не имеющий особенностей в отдельных составляющих, позволяющих уверенно поставить диагноз. Поэтому у всех больных с синкопальными состояниями неясной этиологии, ночными пароксизмами удушья, случаями внезапной смерти в семье (особенно в молодом возрасте и в ночное время), типичным ЭКГ-паттерном необходимо исключить синдром Бругада. Для этого таким пациентам следует проводить фармакологические пробы, динамическое ЭКГ-обследование как самого больного, так и его родственников, холтеровское мониторирование. Кроме того, одним из наиболее достоверных методов диагностики СБ является молекулярно-генетическое исследование.  

Московский НИИ  педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ совместно с Международным  фондом синдрома Бругада и P. Бругада  начиная с 1999 года проводит исследование распространенности синдрома Бругада в российской популяции. Все российские специалисты, у которых наблюдаются больные с подозрением на синдром Бругада, могут их бесплатно заочно проконсультировать на основании данных ЭКГ и проведенных обследований. Выявленные больные будут включены в единый Международный регистр, что обеспечивает возможность проведения молекулярно-генетических исследований. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

В настоящее  время СБ считается первичной  «электрической» болезнью сердца, развивающейся вследствие аномальной электрофизиологической активности эпикарда правого желудочка в области выносящего тракта. Генетической основой СБ является мутация гена SCN5A на коротком плече 3-й хромосомы 3p21-24 [16, 17]. Этот ген кодирует структуру белка альфа-субъединицы натриевых каналов, которые обеспечивают натриевый ток потенциала действия [18]. Этот же ген поражён при третьем молекулярно-генетическом варианте синдрома удлинённого интервала QT (LQT3) и при синдроме Ленегра, также ассоциированных с высоким риском внезапной аритмогенной смерти. Насчитывается более 80 возможных мутаций гена SCN5A. Исследования 24 геновариантов показали, что нарушения функционирования натриевых каналов происходят вследствие изменения уровня экспрессии гена, изменения вольтаж - и времязависимой активации, инактивации и реактивации, изменения времени вхождения натриевых каналов в состояние промежуточной инактивации и ускоренной инактивации каналов [13]. Мутации гена SCN5A обнаруживаются у 18-30% пациентов с СБ, больше при семейных случаях [19]. Белок гена SCN5A имеет большие размеры (2016 аминокислот), и это существенно осложняет его генетические исследования. Несомненно, СБ вызывается патологическими вариантами и других генов, ответственных за кодирование каналов и белков ионного транспорта [20]. Например, имеется описание бессимптомного варианта СБ при мутации, приводящей к нарушению связи кальмодулина с натриевым каналом и к изменениям модуляции работы натриевого канала ионами кальция [21]. СБ наследуется по аутосомно-доминантному типу [14, 15].  

Ионным механизмом СБ при мутации гена SCN5A является уменьшение количества или ускоренная инактивация натриевых каналов в клетках эпикарда правого желудочка, приводящие к уменьшению плотности потока натрия и преждевременной реполяризации эпикарда [20]. Функция натриевых каналов нарушается также вследствие перемещения их с поверхности клеток в эндоплазматический ретикулум [22]. Потеря вершины потенциала действия (ПД) с характерной «вырезкой» в начале фазы плато на некоторых участках эпикарда при том, что в эндокарде ПД имеет нормальную величину, создаёт дисперсию реполяризации стенки желудочка и трансмуральный градиент напряжения, что на ЭКГ проявляется подъёмом сегмента ST (точки J) [23]. Волна реполяризации появляется от седловины или купола ПД (в зависимости от разницы во времени деполяризации эндокарда и эпикарда). При задержке в деполяризации эпикарда на ЭКГ появляется отрицательный зубец Т. Изменения ЭКГ по типу БПНПГ при СБ связаны с ранней реполяризацией, но не с задержкой проведения импульса по системе Гиса - Пуркинье.  

Возрастание градиента между эндокардом и эпикардом, когда на различных участках эпикарда реполяризация идёт с разной скоростью, приводит к выраженной дисперсии реполяризации и рефрактерности между эпикардом и эндокардом и образованию «уязвимого окна», попав в которое экстрасистола может вызвать аритмию по механизму re-entry. ПД из тех мест, где он протекает быстрее, проводится к местам, где его образование задерживается, и возникает дополнительное возбуждение по типу повторного входа во 2-ую фазу ПД. Появляющиеся вследствие этого ранние экстрасистолы попадают в «уязвимое окно» и запускают желудочковую тахикардию и/или фибрилляцию желудочков (ФЖ).  

Предполагается, что, помимо генетических нарушений, большое  значение в развитии ПЖТ и ФЖ при  СБ имеет автономная нервная система. В ряде исследований показано, что активация парасимпатической или торможение симпатической нервной системы усиливает аритмогенез [25, 26]. Действительно, в 93,3% случаев синкопальные приступы при СБ возникают в вечернее и ночное время (с 18 до 6 часов), причём чаще во второй половине ночи [27]. Кроме того, в патогенезе СБ играет роль дисбаланс между б- и в-адренергической стимуляцией. Так, при введении пациентам б-адреномиметиков или в-адреноблокаторов наблюдалось увеличение подъёма сегмента ST, а при введении б-адреноблокаторов и в-адреномиметиков - его уменьшение.  

Основные клинические  признаки СБ - синкопальные состояния  и эпизоды ВС. Выраженность клинических  проявлений СБ определяется степенью повреждения натриевых каналов: при повреждении менее 25% каналов ЭКГ-паттерн и нарушения ритма наблюдаются только после введения блокаторов натриевых каналов, при увеличении количества повреждённых натриевых каналов свыше 25% резко возрастает риск ВС. Приблизительно 80% больных, перенесших ВС, до этого имели в анамнезе обмороки, в том числе с судорогами [29]. У ряда пациентов приступы протекают без потери сознания, в виде резкой общей слабости и перебоев в работе сердца. Описаны различные нарушения ритма при СБ: суправентрикулярные аритмии, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная узловая тахикардия, однако самыми частыми и жизнеопасными являются TdeP и ФЖ [10].  

Основным диагностическим  критерием СБ является обнаружение  на ЭКГ признаков БПНПГ с подъёмом сегмента ST (точки J) в отведениях V1-V3 [10]. Также в этих отведениях может регистрироваться инвертированный зубец Т. Описаны два типа подъёма сегмента ST при СБ: «saddle-back type» («седло») и јoved type»(«свод») (см. рис. 1). Подъём јoved type» достоверно преобладает при симптомных формах СБ, с TdeP и ФЖ в анамнезе, в то время как «saddle-back type» чаще встречается при бессимптомных формах СБ. Однако изменения на ЭКГ при СБ могут носить преходящий характер, что требует поиска дополнительных методов верификации. Некоторые авторы для диагностики СБ предлагают использовать высокие (на 1-2 межреберья выше) правые грудные отведения. Для верификации СБ используют также тесты с введением блокаторов натриевых каналов (аймалин - 1 мг/кг за 5 мин внутривенно или 400 мг перорально, новокаинамид - 10 мг/кг за 10 мин внутривенно, пилсикаинид - 1 мг/кг за 10 мин внутривенно) [13]. Тест с блокаторами натриевых каналов проводится в условиях реанимационного отделения, так как во время его проведения велика вероятность развития TdeP и ФЖ.  
 

За 15 лет изучения СБ накопились данные о приобретённом СБ. В настоящее время описаны следующие состояния и заболевания, вызывающЋ СБ : лихорадка, гиперкалиемия, гиперкальциемия, дефицит тиамина, отравление кокаином, гиперпаратиреоидизм, гипертестостеронемия, опухоли средостения, аритмогенная дисплазия правого желудочка, перикардит, инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала, механическая обструкция выходящего тракта правого желудочка опухолями или при гемоперикарде, тромбоэмболия лёгочной артерии, расслаивающая аневризма аорты, различные аномалии центральной и вегетативной нервной системы, мышечная дистрофия Дюшенна, атаксия Фредерика. Приём лекарственных препаратов, ингибирующих натриевые каналы, также может вызывать СБ. Лекарственно-индуцированный СБ описан при лечении месалазином, ваготоническими препаратами, б-адренергическими агонистами, в-адреноблокаторами, антигистаминовыми препаратами 1-ого поколения, антималярийными средствами, седативными, антиконвульсантами, нейролептиками, три- и тетрациклическими антидепрессантами, препаратами лития.  

По данным экспериментов in vitro и in vivo, секционных и клинических  исследований антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и нормотимики  способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, функциональную недостаточность всех каналов сердца [51-56]. Имеющиеся в медицинской литературе сообщения о СБ, тесно ассоциированном с приёмом психотропных препаратов, касаются, в основном, суицидов, случаев передозировки и интоксикации, то есть при токсических дозах лекарственных средств (overdose).  
 

В 93,3 % случаев  приступы при СБ возникают в вечернее и ночное время (с 18 до 6 часов), причем чаще во второй половине ночи. Это, несомненно, подтверждает роль усиления вагусных влияний в возникновении фибрилляции желудочков при СБ.Данный циркадный паттерн свидетельствует также о различиях в патогенезе возникновения фатальных аритмий у пациентов с СБ и ишемической болезнью сердца, когда основной циркадный пик внезапной смерти приходится на ранние утренние часы (P. Deedwania, 1998). 

Необходимо проводить  дифференциальную диагностику СБ с  рядом заболеваний, которые могут  стать причиной схожих электрокардиографических проявлений: аритмогенной дисплазией правого желудочка, миокардитами, кардиомиопатиями, болезнью (миокардитом) Чагаса (Chagas), болезнью Steinert, опухолями средостения. 

Для предупреждения фибрилляции желудочков при СБ используются классические антиаритмические препараты, обеспечивающие эффект в 60 % случаев. Генетически детерминированное поражение натриевых каналов теоретически предполагает меньшую эффективность препаратов 1-й группы, а также возможность проявления проаритмогенного эффекта при их использовании. Согласно алгоритму формирования антиаритмической терапии, известному под названием сицилианский гамбит (Europ. Heart. J. - 1991. - 12), антиаритмическими препаратами, обеспечивающими активную блокаду натриевых каналов, являются новокаинамид, дизопирамид, хинидин, ритмонорм, гилуритмал, флекаинид, энкаинид. Менее выраженное блокирующее действие отмечено у лидокаина, мексилетина, токаинида, бепридила, верапамила, кордарона и обзидана. Можно предположить, что при СБ более безопасно применять препараты, не блокирующие натриевые каналы, - дилтиазем, бретилиум, соталекс, надодод (коргард). Однако целенаправленных исследований в этой области пока не проводилось. Наиболее неугрожающих аритмий у больных СБ на сегодняшний день является имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов.