Нуклеиновые кислоты

К химическим мутагенам относятся

1. Дезаминирующие вещества и N-нитрозопроизводные
2. Алкилаторы (диметилсульфат, метилиодид, метилбромид, бензилхло-рид, азотистый и сернистый иприт и т.д.)
3. Структурные аналоги азотистых оснований и нуклеозидов

На параметаболический процесс (химическое превращение без участия ферментов) гидролиза лактимной формы цитозинового, аденинового или гуанинового фрагментов может накладываться действие азотистой кислоты, образующейся, например, из нитратных удобрений или добавляемых в колбасы и копчености нитратов и нитритов:

Пока  число таких мутаций не превышает возможности их репарации ферментными системами, контролирующими соответствие кодирующей и комплементарной нитей ДНК, отрицательные последствия минимальны. Если же ДНК с дезаминированными фрагментами включается в процесс транскрипции, то это приводит к фатальным последствиям, поэтому большие концентрации нитритов токсичны.

Важными мутагенами и цитостатиками (вещества, останавливающие деление клеток) являются все N-нитрозопроизводные и многие вещества с ал-килирующей способностью. Так, например, одним из мощнейших мутагенов является N-нитрозодиметиламин и другие нитрозамины, которые легко образуются из нитритов и вторичных аминов. Диметилнитрозамин образуется также из несимметричного диметилгидразина, используемого в качестве ракетного топлива

Среди алкилаторов можно выделить вещества, которые более или менее избирательны по отношению к различным нуклеофильным центрам (заря-довый и орбитальный контроль); есть С-алкилаторы, S-алкилаторы, N-алкилаторы, О-алкилаторы. Так, например, диметилсульфат алкилирует преимущественно атом кислорода в гуаниновом фрагменте ДНК

тогда как азотистый иприт атакует  азот имидазольного цикла пуриновых оснований. Метилирование, конечно, приводит к изменению системы водородных связей в молекуле ДНК, хотя небольшие количества метилированных азотистых оснований обязательно присутствуют в ДНК.

Что же касается алкилирования имидазольного цикла аденинового фрагмента ДНК, то оно вообще приводит к отщеплению азотистого основания:

Первыми средствами для лечения злокачественных  опухолей стали как раз b-хлорэтиламины. Их действие было направлено на клетки, которые часто делятся и система репарации которых не успевает заменить дефектные участки в ДНК, образовавшиеся в результате действия этих веществ. С этим механизмом действия связан и токсический эффект этих веществ, так как в организме человека достаточно много нормальных тканей, в которых идет интенсивное деление клеток. Совершенствование структур  b-хлорэтиламинов улучшило их терапевтические показатели. В качестве примера можно привести современное химиотерапевтическое средство циклофосфан, избирательность которого основана на гидролитическом отщеплении бис(b-хлор-этил)амина от этого амида фосфорной кислоты

Алкилирующая способность хлорэтильных групп в амиде очень низка, а в злокачественных клетках очень активны ферменты, гидролизующие произ-водные фосфорной кислоты (фосфорилазы), поэтому токсичный бис(b-хлорэтил)амин образуется преимущественно в опухолевых клетках.

Химические  мутагены третьего типа относятся к антиметаболитам – структурным аналогам естественных метаболитов. Одним из примеров может служить 5-фторурацил. Его применение в роли антибактериального препарата основано на том, что часто делящиеся, интенсивно размножающиеся клетки испытывают острую потребность в строительных элементах ДНК и РНК, а ферментные системы бактерий не столь совершенны. Поэтому они чаще встраивают этот структурный аналог урацила или тимина в свои РНК или ДНК, которые оказываются в результате этого дефектными. Для повышения избирательности 5-фторурацила его ацилируют короткой пептидной цепью из D-аминокислот. В организме человека нет гидролаз для разложения таких пептидных связей, а в клетках бактерий они есть. Поэтому в организме человека такой ацилированный 5-фторурацил не изменяется и в конце концов выводится, а в клетках бактерий гидролиз идет и в результате выделяется 5-фторурацил, приводящий к образованию дефектной ДНК или РНК.

Другими примерами антиметаболитов структурных элементов ДНК служат, например, 5-иодуридин, азидотимидин (лекарство от СПИДа), ара-биноаденозин (антибиотик и лекарство от герпеса):

Антиметаболитами  с противогерпесной активностью являются также ацикловир (зовиракс) и ганцикловир

Для лечения  лейкозов и лейкемий используются антибиотики  цитарабин и пентостатин

Пути  воздействия на процессы с участием ДНК и РНК отличаются большим разнообразием. В работе многих ферментов важную роль играют участки связывания пирофосфатных участков в молекулах АТФ и других соединений. Здесь могут вмешиваться некоторые фосфорорганические соединения, например, фоскарнет, фосфонацетат и фосфонацетил-L-аспарагиновая кислота (PALA):

В фармакологическую  практику вошел только фоскарнет, поскольку фосфонацетат in vivo неактивен, а у PALA обнаружена мутагенная активность. Фоскарнет – натриевая соль фосфонмуравьиной кислоты – применяется для лечения герпесных и цитомегаловирусных инфекций.

Особое  место в нарушении репликации и транскрипции занимают вещества, называемые интеркаляторами. Дело в том, что несмотря на плотную упаковку молекулы ДНК в двойной спирали, в ней все же остается место для встраивания плоских молекул и это, конечно, сопровождается изменением геометрии спирали, ее витки растягиваются, освобождая место для «квартиранта». Чем больше у внедрившейся в спираль ДНК молекулы возможностей для образования ионных, водородных или иных типов связей, тем более прочное соединение включения она образует.