Митохондриальные заболевания

ГУО Гомельский государственный медицинский  университет

Кафедра биологической химии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ТЕМА:МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

 

 

 

 

                                                                                                                       

 

 

 

 

 

                                                                                                                             Сделала: студентка группы Д-207

                                                                                                                                             Дорошенко Э. С.

                                                                                                                             Проверила: преподаватель

                                                                                                                                                    Федосенко  О. Л.

 

 

Гомель 2012

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

Можно выделить 2 группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона,синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• «Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани,синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются  иначе, чем ядерные гены. Ядерные  гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола ). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все они наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками, а затем происходит удвоение ДНК. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае, митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге,нервной ткани,^[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• Митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)
• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;^{[источник не указан 79 дней]}
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания,деменцией, остановкой дыхания
• «Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение ипотеря зрения, птоз, деменция;
• Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией,нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200. «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение  митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. Также в качестве одного из методов применяются пируваты .

Поскольку в сперматозоиде, который вносит половину хромосом будущего организма, содержится мало митохондрий, митохондриальная наследственность определяется, в основном, митохондриями яйцеклетки. Сейчас проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклеткив безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

Примечания 

1. Scarpulla RC. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells. J Cell Biochem. 2006.97(4):673-83. PMID: 16329141 
2. Finsterer J (2007). «Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders». Acta Haematol. 118 (2): 88–98. DOI:10.1159/000105676. PMID 17637511.
3. Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF (August 2008). «Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population». Am. J. Hum. Genet. 83(2): 254–60. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. PMID 18674747.
4. «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine 
5. Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007). «Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases». DOI:10.1016/j.mito.2007.07.002. PMID 
6.   Митохондриальная дисфункция и болезни.    John Neustadt, ND   Integrative Medicine, (2006), 5, 3, 14-20.

Список сокращений.

(ATP)  АТФ- аденозинтрифрсфат

(mtDNA) мтДНК- митохондриальная ДНК

(ox-phos) ОФ- окислительное фосфорилирование

(NADH) НАД-Н- восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

(FADH) ФАД-Н- востановленный флавинадениндинуклеотид

(TCA) ТКК- трикарбоновые кислоты

(ЕТС) ЦПЭ- цепь передачи электронов

(PDH) ПДГ- пируватдегидрогеназа

(CoA) КоА- коэнзим А

(ТРР) ТПФ- тиаминпирофосфат

(ADP) АДФ- аденозиндифосфат

(ROS) РФК- реактивные формы кислорода

(MnSOD) Mn-СОД-   Mn- супероксиддисмутаза

(ZnSOD) Zn-СОД-  Zn-супероксиддисмутаза

(GPX) ГП- глутатионпероксидаза

(PRX) ПР- пероксидредоксин

(mtNOS) мтСОА- митохондриальная синтаза оксида азота

(TNF α) ФНОα- фактор некроза  опухолей α

(NF-kappa β) ЯФ-каппа β- ядерный фактор- каппа β

(ppm) чнм- частей на миллион

(SDH) СДГ- сукцинатдегидрогеназа

(COX) ЦОК- цитохром-с-оксидаза

(IU) МЕ- международная единица (мера вещества)