Иммунная система

Вспомогательные клетки регулируют воспаление. Ряд других клеток иммунной системы участвует в воспалительной реакции, основная цель которой — привлечение лейкоцитов и растворимых медиаторов иммунитета к очагу инфекции. 

 

Базофильные сегментоядерные  гранулоциты и тучные клетки. Эти клетки заполнены гранулами, в которых содержатся различные медиаторы, вызывающие при высвобождении воспаление в окружающей ткани. Выделение медиаторов происходит при активации базофилов и тучных клеток. Эти клетки могут также синтезировать и выделять ряд медиаторов, регулирующих иммунный ответ. Тучные клетки располагаются во всех тканях вблизи кровеносных сосудов и воздействуют посредством некоторых своих медиаторов на клетки сосудистой стенки. Базофилы сходны по функциям с тучными клетками, но в отличие от них циркулируют с кровью. 

 

Кровяные пластинки (тромбоциты). Эти клетки, активированные в процессе свертывания крови или под действием комплексов антиген-антитело, также выделяют медиаторы воспаления.  

 

РАСТВОРИМЫЕ МЕДИАТОРЫ  ИММУНИТЕТА 

 

В развитии иммунного ответа участвует целый ряд молекул-посредников, в том числе выделяемые лимфоцитами  антитела и цитокины, а также различные  белки сыворотки, обычно содержащиеся в ней в низкой концентрации. Эти  белки названы острофазными, так  как их концентрация быстро нарастает  при инфекционном процессе. Один из примеров — это С-реактивный белок (CRP), названный так за способность связываться с С-белком пневмококков. Благодаря такому связыванию фагоциты начинают более активно поглощать пневмококки — процесс, называемый опсонизацией. В качестве опсонинов, т. е. опсонизирующих молекул, действуют главным образом антитела и компоненты комплемента. 

 

Белки системы  комплемента служат медиаторами  фагоцитоза, регулируют воспалительную реакцию и, взаимодействуя с антителами, участвуют в иммунной защите организма. В систему комплемента входят около двух десятков сывороточных белков, общая функция которых состоит в регуляции воспаления. Компоненты комплемента взаимодействуют между собой и с другими элементами иммунной системы. Например, ряд микроорганизмов спонтанно активирует систему комплемента по так называемому альтернативному пути, представляющему собой механизм врожденного, неспецифического иммунитета. В результате с поверхностью микробов связываются компоненты комплемента, что приводит к поглощению этих возбудителей фагоцитами. Когда система комплемента принимает участие в реакциях специфического приобретенного иммунитета, ее обычно активируют по классическому пути антитела, связавшиеся с поверхностью клеток микроорганизма.

Активация комплемента —  это каскад реакций, в котором  каждый предшествующий компонент действует  на последующий, подобно тому, как  это происходит при свертывании  крови. Как классический, так и  альтернативный путь активации комплемента  приводит к образованию белков или  пептидных фрагментов, вызывающих следующие  эффекты:

•     опсонизация микроорганизмов с последующим поглощением и внутриклеточным разрушением их фагоцитами;

•     привлечение фагоцитов к месту воспаления (хемотаксис);

•     усиление тока крови в месте активации и повышение проницаемости капилляров для компонентов плазмы;

•     повреждение собственных клеток организмов, грамотрицательных бактерий и вирусов или других микробов, вызвавших активацию комплемента; лизис возбудителя вследствие такого повреждения обеспечивает прекращение инфекции;

•     дополнительное выделение медиаторов воспаления из тучных клеток.  

 

Цитокины - разнообразные  белки, осуществляющие передачу сигналов между лимфоцитами, фагоцитами и  другими клетками организма. Цитокинами обобщенно называют большую группу соединений, участвующих в межклеточной передаче сигналов в ходе иммунного ответа. Все цитокины — это белки или пептиды; некоторые из них представляют собой гликопротеины. Цитокины подразделяют на несколько групп. Так, цитокины, выделяемые лимфоцитами, часто называют лимфокинами. Основные группы цитокинов приведены ниже. 

 

Интерфероны (ИФ). Эти цитокины особенно важны в сдерживании некоторых вирусных инфекций. Одну группу интерферонов (ИФα и ИФβ) синтезируют клетки, инфицированные вирусами. Другой тип интерферона (ИФγ) выделяют некоторые активированные Т-клетки. Интерфероны сообщают противовирусную устойчивость незараженным тканевым клеткам. Они образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов.  

 

Интерлейкины (ИЛ). Это большая группа цитокинов (от ИЛ-1 до ИЛ-17), синтезируемых в основном Т-клетками, но в некоторых случаях также мононуклеарными фагоцитами или другими тканевыми клетками. Интерлейкины обладают разнообразными функциями, но большинство их стимулирует другие клетки для деления или дифференцировки. Каждый интерлейкин действует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного ИЛ рецепторы. 

 

Колониестимулирующие  факторы (КСФ). Эти цитокины участвуют в регуляции деления и дифференцировки стволовых клеток костного мозга и клеток — предшественников лейкоцитов крови. Балансом различных КСФ в определенной мере обусловлено соотношение между различными типами образующихся в костном мозге лейкоцитов. Некоторые КСФ стимулируют дальнейшую дифференцировку клеток и вне костного мозга. 

 

Другие цитокины. Среди них значительную роль играют факторы некроза опухолей (ФНОα и ФНОβ) и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Они выполняют разнообразные функции, но особенно важны как медиаторы воспаления и цитотоксических реакций.  

 

Антитела специфически связываются с антигеном и  затем опосредуют вторичные эффекты. Антитела (Ат), называемые также иммуноглобулинами (Ig), — это семейство сывороточных белков, образуемых В-лимфоцитами. Как уже было отмечено выше, они представляют собой растворимую форму антигенсвязывающих В-клеточных рецепторов. Все поликлональные антитела данного изотипа однотипны по строению молекулы, но различаются областью антигенсвязывающего центра. Как правило, каждое антитело может специфически связываться только с одним антигеном.

В то время как одна часть  молекулы антитела (Fab-фрагмент) предназначена для связывания с антигеном, другая его часть (Fc-фрагмент) взаимодействует с различными элементами иммунной системы, например с фагоцитами или с одним из компонентов комплемента. Фактически, антитела действуют как молекулы-посредники, вовлекающие различные элементы иммунной системы в распознавание патогенных микробов и продуктов их метаболизма.

Та часть молекулы антитела, которая взаимодействует с клетками иммунной системы, названа Fc-фрагментом. Нейтрофилы, макрофаги и другие мононуклеарные фагоциты несут на своей поверхности рецепторы для Fc-фрагмента. Следовательно, если антитела связались с патогенным микроорганизмом, они могут своим Fc-фрагментом взаимодействовать и с фагоцитами. Благодаря этому клетки возбудителя будут поглощены (фагоцитированы) и разрушены фагоцитами. Антитела в данном случае действуют как опсонины. Кроме того, фагоциты распознают чужеродный материал, используя в качестве опсонина активированный компонент комплемента (С3b), но наиболее всего фагоцитоз эффективен в присутствии одновременно антител и комплемента. 

 

АНТИГЕНЫ 

 

Первоначально термин антиген (от англ. antibody generator) применяли для обозначения любой молекулы, индуцирующей образование В-клетками специфических антител. Однако теперь этот термин имеет более широкий смысл, означая любую молекулу, которую могут специфически распознавать элементы системы приобретенного иммунитета, т. е. В-клетки или Т-клетки, либо и те и другие.

Молекулы антител связываются  не со всей поверхностью инфекционного  агента. В соответствии со своей  специфичностью каждая из них взаимодействует с одним из многих видов антигенных молекул на поверхности микробов. Против одного возбудителя может синтезироваться несколько различных по специфичности антител, связывающихся с разными антигенами на его поверхности. Антитела взаимодействуют с определенной областью молекулы антигена, названной эпитопом. Один антиген может иметь несколько различных или повторяющихся эпитопов. Антитела специфичны именно к эпитопам, а не ко всей молекуле антигена. 

 

Распознавание антигена - основа приобретенного иммунитета. В распознавании антигенов участвуют, помимо антител и В-клеток, также Т-клетки, но эти последние распознают антигены в виде небольших полипептидных фрагментов, локализованных вначале внутриклеточно, а затем представленных на поверхности других клеток организма. Например, клетки, инфицированные вирусами, начинают экспрессировать на своей поверхности мелкие фрагменты вирусных белков, делая их легко распознаваемыми для цитотоксических Т-клеток. Презентацию фрагментов антигена на клеточной поверхности осуществляет специализированная группа так называемых МНС-молекул, кодируемых набором генов главного комплекса гистосовместимости (МНС, от major histocompatibility complex). Т-клетки распознают посредством своих антигенспецифичных рецепторов (ТкР) пептидные фрагменты антигена, связанные с этими МНС-молекулами.

Важно запомнить, что антиген  — это инициатор и движущая сила всех реакций приобретенного иммунитета. Иммунная система возникла для распознавания  и разрушения чужеродных антигенов, а также устранения источника  их образования — бактерий, инфицированных вирусом клеток и т. п. Когда антиген  элиминирован, иммунный ответ прекращается.  

 

ИММУННЫЙ ОТВЕТ  

 

Итак, любой иммунный ответ  имеет две основные фазы:

•    распознавание антигена;

•    реакции, направленные на его устранение.

В реакциях приобретенного иммунитета распознавание антигена осуществляют лимфоциты, избирательно пролиферирующие благодаря клональной селекции. 

 

Клональная селекция - пролиферация клеток, связавших специфический  антиген. Каждый лимфоцит (как В-, так и Т-популяции) генетически запрограммирован распознавать в основном только один антиген, но иммунная система в целом может специфически распознать многие тысячи разных антигенов. Поэтому лимфоциты, способные распознать тот или иной антиген, должны составлять лишь очень малую часть общей популяции. Как же в таком случае организм адекватно отвечает на инфекцию? Объяснение состоит в том, что антиген, связавшись с теми немногими клетками, которые способны его распознать, вызывает их быструю пролиферацию. В течение нескольких дней появляется достаточно клеток для адекватного иммунного ответа. Иными словами, сам антиген выбирает и способствует образованию специфических клонов клеток, связывающих этот антиген, — процессу, названному клональной селекцией и свойственному как В-, так и Т-клеткам.

Кажется непостижимым, каким  образом иммунная система может  «предугадать» репертуар специфичностей антител, которые потребуются в  течение будущей жизни индивида. На самом деле все обстоит иначе. Просто иммунная система производит антитела, способные распознать огромное разнообразие антигенов, еще до встречи  с ними. Многие из этих антител никогда  не будут востребованы для защиты данного индивида от инфекции. Однако бесчисленное множество патогенных микроорганизмов и их способность  к изменению своего антигенного  состава в результате мутаций  делает наличие всех этих антител  необходимым — на случай, когда  они могут понадобиться.

Лимфоциты, активированные связыванием антигена, вступают в  цикл клеточного деления. Они экспрессируют  новые рецепторы, позволяющие им реагировать на выделяемые другими  клетками цитокины, которые служат сигналами к пролиферации. Лимфоциты  могут также сами начать выделение  цитокинов. Обычно они проходят ряд  циклов деления, прежде чем дифференцируются в зрелые клетки, снова под действием  цитокинов. Например, пролиферирующие  В-клетки в итоге созревают в  образующие антитела плазматические клетки. Даже после устранения инфекции сохраняется  некоторая часть новообразованных лимфоцитов, способных вновь активироваться, если антиген встретится им повторно. Их называют клетками памяти, так как  они хранят иммунологическую память относительно отдельных антигенов. Существованием клеток памяти и обусловлен долгосрочный иммунитет к тому или  иному возбудителю. 

 

Для устранения патогенных микроорганизмов существуют различные  эффекторные механизмы иммунного  ответа. Иммунная система располагает множеством механизмов для разрушения патогенных микробов, и каждый из них соответствует данному типу инфекции и конкретной стадии жизненного цикла возбудителя. Эти механизмы защиты часто называют эффекторными системами.  

 

Нейтрализация. При действии одной из самых простых эффекторных систем антителам достаточно только связаться с определенным возбудителем, чтобы оказать ему противодействие. Например, антитела к наружным белкам капсида некоторых риновирусов (вызывающих простудные заболевания) могут воспрепятствовать связыванию вирусных частиц с клетками организма и их инфицированию. 

 

Фагоцитоз. Гораздо чаще антитела реализуют свой эффект, активируя комплемент или действуя в качестве опсонинов, усиливающих поглощение микробов фагоцитами. Связавшись с опсонизированным микробом, фагоцитарная клетка поглощает его, окружая выступающими псевдоподиями. Псевдоподии сливаются, и микроб оказывается заключенным (эндоцитированным, интернализованным) в фагосому. Перерабатывают фагоциты поглощенный материал по-разному. Макрофаги, например, восстанавливают молекулярный кислород с образованием бактерицидных реакционноспособных метаболитов кислорода, которые секретируются в фагосому. Нейтрофилы содержат лактоферрин, который хелатирует железо, лишая некоторые бактерии этого необходимого элемента питания. Наконец, с фагосомой сливаются гранулы и лизосомы, наполняя возникшую фаголизосому ферментами, разрушающими ее содержимое.  

 

Цитотоксические реакции и апоптоз. Цитотоксические реакции — это эффекторные иммунные механизмы, направленные против целых клеток, обычно против тех, которые слишком крупны для фагоцитоза. Такая клетка-мишень распознается либо специфичными антителами, взаимодействующими с компонентами ее поверхности, либо Т-клетками посредством антигенспецифичных ТкР. В отличие от фагоцитоза, при котором содержимое лизосом изливается в фагосому, в цитотоксической реакции атакующая клетка направляет содержимое своих гранул наружу, к клетке-мишени. Гранулы цитотоксических Т-клеток содержат соединения, называемые перфоринами, которые способны создавать каналы в наружной мембране клеток-мишеней. (Подобно этому, антитела, связавшись с поверхностью клетки-мишени, могут привлечь комплемент для перфорирования ее цитоплазматической мембраны.) Некоторые цитотоксические клетки способны также своим сигналом включать программу саморазрушения клетки-мишени — процесс апоптоза.