Линии обороны

  Линии обороны.

  Первая  линия обороны:

• кожа—которая будучи неповреждённой, непроницаема;
• слизистые—с поверхности которых микроорганизмы удаляются с помощью различных механизмов, жидкостями, выделяемыми организмом (пот, слюна, слезы, соляная кислота желудка, содержащая вещества, которые убивают микроорганизмов; ph, лизоцим, который помогает фагоцитозу, молочная кислота);
• нормальная микрофлора ЖКТ—которая угнетает рост большинства патогенных микроорганизмов; большинство Ig секретируются в ЖКТ.
• лактоферин и трансферин—статическое действие;
• ментальная защита;
• ресничный аппарат верхних дыхательных путей;
• противовирусная защита—интерферон и Т-клеточный ответ CTL (CD8);
• система белков печени—которые оказывают статическое действие на клетки, делая поры в их мембранах, что ведёт к гибели (лизис и перфорация) и обеспечивают подготовку к абсонизации.

  Если она  прорвана, то микроорганизмы сталкиваются со второй и начинает функционировать  Иммунная система.

  Специфическое действие на АГ оказывают:

• лимфоциты;
• иммуноглобулины.

   Модно выделить 3 причины, которые лежат в основе иммунологических нарушений, которые и определяют появление новой болезни и хронизацию инфекционного процесса:

1. ослабление естественного отбора, который у человека осуществлялся по принципу устойчивости к инфекционным заболеваниям; именно естественный отбор совершенствовал иммунную систему, поддерживал в рабочем состоянии, совершенствуя; выживали только устойчивые;
2. антибиотики—помимо ослабления естественного отбора, фактором, который снижает эффективность работы ИС является широкое использование антибиотиков; это связано не с их токсическим действием на ИС, а с подавлением размножения инфекционного агента, уменьшением количества болезнетворных микроорганизмов—это уменьшает количество антигена, который и является главным регулятором силы Иммунного ответа у больных; лечение антибиотиками на ранних стадиях развития болезни приводит к уменьшению антигена, что ведёт к уменьшению формирования Антитела, что сопровождается слабым ИО, не способным нейтрализовать патоген. К тому же не осуществляется накопления иммунных клеток, которые бы обеспечивали быстрый ответ при повторном заражении этим патогенном. Уменьшение количества патогена за счёт антибиотиков ведёт и к уменьшению продуктов распада патогенов, которые также стимулируют работу ИС.

Антибиотики так же воздействуют на нормальную микрофлору кишечника, уменьшая степень тренированности ИС;

3. факторы окружающей среды—на ослабленную в результате уменьшения эффективности естественного отбора и использования антибиотиков ИС оказывают влияние и факторы окружающей среды (особенности источники свободных радикалов)—они нарушают процессы синтеза ДНК в имуннокомпетентных клетках и могут изменять функциональную активность клеток-регуляторов. Что влечёт ослабление и сбой работы ИС (развитие длительного поддерживаемого синтеза IG E к самым обычным веществам окружающей среды-пыльце растений-с формированием аллергии).

   Изменение активности отдельных субпопуляций клеток-регуляторов может привести к тому, что ИС будет работать против клеток собственного организма с развитием Аутоиммунного заболевания (АИЗ).

   В наше время наблюдается рост аллергических  заболеваний (в 4 раза больше чем в 60-ых годах). Отмечена тенденция к увеличению онкологических заболеваний. Также  наблюдается рост числа заболеваний, вызванных условнопатогенной флорой +редкие заболевания (герпес половых органов) и изменилось течение многих заболеваний (стёртое течение многих заболеваний). 

   Как смягчить удар цивилизации  на ИС?

• Разработка системы стимуляции ИС у новорожденных: безболезненный переход от пассивного иммунитета с антителами матери к активному со своими антителами. Повышая иммунитет мамы можно стимулировать развитие ИС ребёнка. Необходимость кормления грудью.

  

Фагоцитоз

   Многочисленные  клетки поглощают чужеродный материал. Но их активность ограничивается:

1. комплементом и клетками миелоидного ряда (полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами и макрофагами)
2. Ig (первых два являются абсонинами—помощники, подготавливают материал, который нужно поглотить фагу);
3. и самим фагом

   

     
 
 
 
 

   Функции фагоцитов:

• секреция БАвеществ;
• защита организма от чужеродного микроорганизма путём переваривания и киллинга;
• роль мусорщика—умерщвление и разрушение собственных клеток организма, которые повреждены или дефектны;
• киллинг и разрушение своих собственных клеток, которые несут чужеродную информацию (видоизменённые клетки);

 
 

чужеродный  рецептор 

свой  рецептор 
 
 

• участие в  двусторонних контактах (клеточных  регуляторных взаимодействия с лимфоциатмми);
• функция антиген-предствления: ДК, макрофаги и В-лимфоциты несут информацию об АГ для Т-лифоцитов и В-лимфоцитов с помощью рецептора МНС (рецептор с АГ).

 

Стадии  фагоцитоза:

• абсонизация. Элементы абсонины: острофазные белки (L-реактивный белок, моносвязывающий лектин в виде звезды; СН (комплемент) С₃в; и Ig. Они выступают в качестве лиганда во взаимодействии приводя к активации захвата: помогают распознавать АГ, чтобы фагоцит мог «лучше съесть»;
• хемотаксис—направленное движение к объекту фагоцитоза;
• приклепление к объекту;
• захват—с формированием фагосомы и с последующим формиваронием фаголизосомы;

 

 
 

Фаг с  лизосомой        микроорганизм   фаголизосома

Варианты  итога фагоцитоза:

1. завершённой—и убийство и переваривание;
2. микроорганизм не погибает и может длительно персистировать в организме;
3. микроорганизм не погибает и сохраняет способность размножаться внутри фагоцита;
4. микроорганизм умирает, но его компоненты длительное время остаются внутри клетки.

   Микроорганизмы:

• риккетсии, токсоплазма, хламидии могут угнетать процесс слияния первичных лизосом с фагосомой, избегая воздействия ферментов лизосомы;
• возбудитель лепры защищён капсулой;
• способность стафило и стрептококков, сальмонелл нейтрализовать действие ферментов лизосом;
• некоторые микроорганизмы могут покидать фагосомы и жить в цитоплазме, ядре, избегая лизосом.

! Исход фагоцитоза зависит и от вирулентности микроорганизма.

   Распознавание:

   При проникновении патогенна возникает  необходимость отличить его от клеток хозяина. Фагоциты имеют эту способность  видеть нужное, ненужное, что связано  с тем, что микроорганизмы имеют консервативные структуры, которых нет у животных—это молекулярные структуры, ассоциированные с возбудителем PAMPS—тейеховые кислоты и липополисахариды грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У фагоцитов формируются рецепторы, которые видят PAMPS—PRR, которые лежат на клетке моноцита, макрофага, которые имеют на своей поверхности рецептор CD₁₄.

   Моносвязывающий лектин видит монозу

   А реактивный белок—фосфотедил холин—за счёт них осуществляется адгезия (захват).

   

   

   

     
 
 

   

   

     
 
 

   В 1903-04 гг. Райт и Дуглас установили усиление сывороткой крови поглощения бактерий лейкоцитами—этот эффект был назван абсоническим (подготовки к перевариванию).

   Из  белков системы комплемента в  плане абсонизации являются компоненты С₃в;

   Среди Ig абсонирующей активностью обладают Ig J и Ig A

   

   

   

   

     
 

   Взаимодействие  Fab молекул с определяющей группой АГ ведёт к изменению конформации АТ и появлению способности у Fc конца взаимодействовать с FcR рецептором макрофага, который и играет ведущёю роль в процессе фагоцитоза; 

   Поглощение:

   Взаимодействие  Fc фрагмента Ig с FcR макрофага приводит к поглощению и активации клетки.

   FcR является гликопротеином, которых состоит из α и γ цепей, которые имеют надклеточный, трансмембранный и короткий внутриклеточный участки.

   Для передачи сигнала внутрь есть находящийся  рядом димер из двух γ-цепей, локализованный внутриклеточно—он имеет ITAM домен ( иммуноглобудинподобный тирозин активирующий мотив), в составе которого есть 2 тирозиновых остатка—для активации фагоцитоза необходимо кроссвязывание двух рядом расположенных FcR рецепторов, что приводит к активации тирозин-кеназы, которая осуществляет фосфолирирование к ITAM домену, который после соединяется с тирозин-кеназой и передаёт сигнал дальше вглубь фагоцита.

   Этот  сигнал действует на фосфолипазу  С, которая действует на фосфотидилиназитол с формированием двух мессенджеров—Иназитол 3 фосфата и диацилглицерола, что ведёт к увеличению выхода Ca внутри клетки и активации протеинкеназы С.

   

     
 

   

     

     

     
 
 
 

   В месте прикрепления абсонизированного  возбудителя осуществляется переход  низкомолекулярного актина G в полимеризованный Fактин, который входит в состав цитоскелета.

   Цитофелеманты сшиваются белком актиногелином после его фосфолирирования Протеин-кеназой С (ПКС) и происходит сшифка →Fактин →в гель, где в сокращении принимает участие и миозин (как источник энергии).

   При сокращении актина бактерия захватывается  псевдоподией →внутрь фагоцита.

   При присоедине6нии абсонизированных бактерий к FcR рецептору через Ig, наряду с Фосфотедил-кеназой С* (ФЛС*) активируется и Фосфолипаза D* (ФЛD*)—этот фермент расщепляет фосфотедил-холин с формированием фосфотедиловой кислоты, в результате чего образуются метаболиты, которые способствуют дегрануляции фагоцитов. Из фосфотедиловой кислоты образуется Диацилглицерол (ДАГ), который является активатором Протеин-кеназы С* (ПКС*) , которая и развивает цепь событий, приводящих к активации генома фагоцита.

   ПКС* активирует ряд других кеназ, которые активируют миозин, что приводит к образованию псевдоподий и захвату бактерий. Протеин-кеназа В* препятствует апоптозу нейтрофилов вместе с ПКС*--она проникает в ядро фагоцита и активирует белки, ответственные за экспрессию ранних генов активации.

   Результатом чего является формирование транскриптационных факторов (главный из которых NF-KB). Фактор NF-KB (ядерный) играет важную роль—отвечает за продукцию ряда цитокинов и хемокинов.

   Клетки, дефектные по NF-KB не способны к защите от ряда инфекций—оказалось, что при контакте с патогенном в фагоците включается апоптоз. 

   Killing: