Фармакопейный анализ гентамицина

Метаболизм

Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации.

Выведение

Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. При пероральном приеме аминогликозидов 80–90% препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде. T1/2 из крови у взрослых при нормальной функции почек составляет примерно 2–2,5 ч; у детей это время больше (в связи с незрелостью механизмов экскреции): у новорожденных первых дней жизни T1/2 может составлять до 15–18 ч, укорачиваясь к 21 дню жизни до 6 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Спектр активности

Антимикробный спектр аминогликозидов включает большой спектр аэробных грамотрицательных бактерий, некоторые грамположительные бактерии (главным образом стафилококки) и микобактерии. В инфицированном организме аминогликозиды действуют только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Аминогликозиды активны в отношении:

Большинства Entrobacteriaceae:

-         Escherichia coli.

-         Proteus spp.

-         Citrobacter spp.

-         Enterobacter spp.

-         Klebsiella spp.

-         Providencia spp.

-         Serratia spp.

-         Salmonella spp.

-         Shigella spp.

Acinetobacter spp.

Pseudomonas spp.

P. aeruginosa.

Yersinia pestis.

Francisella tularensis.

Brucella spp.

Staphylococcus aureus (кроме метициллинорезистентных штаммов S.aureus).

S. Epidermidis.

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.

Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Степень активности и широта спектра варьируют в зависимости от препарата и свойств штаммов. Отдельные аминогликозиды различаются по активности и спектру действия. Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность в отношении M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий. Мономицин менее активен по действию на некоторые грамотрицательные аэробы и стафилококки, но активен в отношении некоторых простейших.

Все аминогликозиды II и III поколения (в особенности тобрамицин ), в отличие от аминогликозидов I поколения, активны в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Спектр противомикробного действия сизомицина подобен таковому гентамицина, но сизомицин более активен, чем гентамицин, в отношении разных видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Спектиномицин активен in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но клиническое значение имеет его активность в отношении гонококков, включая штаммы, резистентные к пенициллину.

Одним из наиболее эффективных аминогликозидов является амикацин. Амикацин - производное канамицина А с наиболее широким по сравнению с другими аминогликозидами спектром действия, включая аэробные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и Mycobacterium tuberculosis. Амикацин устойчив к действию ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину . По некоторым данным, при эмпирической терапии ургентных состояний амикацин наиболее предпочтителен, так как к его действию чувствительны более 70% штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. В то же время применять другие аминогликозиды при тяжелых состояниях следует только после подтверждения чувствительности выделяемых микроорганизмов к гентамицину и другим ЛС этой группы, иначе терапия может быть неэффективной.

К аминогликозидам умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов, устойчивы анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp.

Изепамицин (IV поколение аминогликозидов) дополнительно активен в отношении Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Аминогликозиды неактивны в отношении:

S.pneumoniae.

S.maltophilia.

B.cepacia.

Анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).

Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена, к тому же имеются другие активные и значительно менее токсичные препараты, эффективные при пероральном введении.

Показания к применению

Клиническое значение аминогликозидов определяется высокой активностью в отношении большинства аэробных грамотрицательных возбудителей. Их назначают эмпирически в виде монотерапии, но чаще в комбинации с бета-лактамами, антиаэробными препаратами в зависимости от локализации процесса и предполагаемых возбудителей при следущих заболеваниях:

o                     Госпитальные инфекции различной локализации.

o                     Сепсис.

o                     Интраабдоминальные инфекции.

o                     Послеоперационные гнойные осложнения.

o                     Подозрение на сепсис у больных с нейтропенией.

o                     Инфекционные эндокардиты.

o                     Тяжелые формы пиелонефрита.

o                     Инфицированные ожоги.

o                     Гнойные бактериальные менингиты. Аминогликозиды относятся к очень ограниченному числу антибактериальных препаратов, которые применяются для лечения вторичных гнойных бактериальных менингитов и эндолюмбально в дополнение к внутривенному введению. Лучше всего через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек проникает амикацин.

o                     Септический артрит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами.

o                     После операций на костях и суставах в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, антиаэробными препаратами по показаниям.

o                     Туберкулез - стрептомицин , канамицин (при устойчивости к стрептомицину).

o                     Опасные инфекционные заболевания – чума, туляремия, бруцеллез. Активность стрептомицина в отношении возбудителей чумы и туляремии позволяет применить его для лечения этих инфекций в виде монотерапии, а активность в отношении Brucella spp. - в комбинированной терапии бруцеллеза.

Активность гентамицина в отношении возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза признается не всеми авторами.

o                     Инфекции мочевыводящих путей, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (P. Aeruginosa, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp.) при неэффективности других, менее токсичных антибиотиков.

o                     В офтальмологической практике аминогликозиды применяются при таких инфекционно-воспалительных заболеваниях глаз, как блефарит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, бактериальный кератит, дакриоцистит, увеит.

Применяют аминогликозиды также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений. Стрептомицин наиболее эффективен для лечения туберкулезных поражений глаз.

o                     Оториноларингология. Применяются при наружном отите ( неомицин ), при ринитах, ринофарингитах, синуситах при отсутствии повреждения перегородок ( фрамицетин ).

o                     В клинической практике спектиномицин используется в качестве альтернативного средства для лечения гонореи у больных, у которых наблюдается гиперчувствительность к пенициллину, или при устойчивости гонококков к пенициллину и другим лекарственным средствам.

o                     Аминогликозиды используются для профилактики инфекций у больных с нейтропенией и с целью профилактики и лечения микобактериоза, вызываемого M.avium intracellulare complex у больных с ВИЧ-инфекцией (липосомальная форма гетамицина).

o                     Назначаются при протозойных инфекциях. Паромомицин активен при амебной дизентерии и лейшманиозе, а также криптоспориоидозе.

Противопоказания

Наиболее распространенными противопоказаниями являются:

o                     Гиперчувствительность.

o                     Поражение VIII пары черепных нервов, вестибулярные нарушения, расстройства слуха.

o                     Нарушение выделительной функции почек.

o                     Развитие тяжелых нейтропенических реакций – опасность передозировки.

o                     Ступор, угнетение дыхания – возможность развития комы.

o                     Ботулизм, миастения, паркинсонизм – повышение риска развития нейромышечной блокады.

o                     Наличие реакций повышенной чувствительности к одному из аминогликозидов в анамнезе является противопоказанием к назначению других препаратов этой группы в связи с наличием перекрестной гиперчувствительности.

Побочные действия

К основным побочным действиям относят:

o                     Ототоксичность. Проявляется понижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах.

Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов.

o                     Нефротоксичность. Нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови .

Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов ( амфотерицин В , полимиксин В , ванкомицин , петлевые диуретики, циклоспорин ).

o                     Нейромышечная блокада. Проявления: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек.

o                     Вестибулярные расстройства. Могут проявляться головокружением, нарушением координации движений. Риск вестибулярных нарушений особенно велик при применении стрептомицина : необратимые вестибулярные расстройства возникают у 20% больных, принимавших стрептомицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

o                     Неврологические нарушения - энцефалопатия и парестезия. Стрептомицин может вызвать поражение зрительного нерва.

o                     Аллергические реакции – кожные сыпи - возникают редко.

o                     Местные реакции (флебит при внутривенном введении) отмечаются редко.

Лекарственное взаимодействие

К основным лекарственным взаимодействиям относят:

o                     Аминогликозиды нельзя вводить в одном шприце или инфузионной системе с другими лекарственными препаратами из-за возможной физико-химической несовместимости.

o                     Антибиотики-аминогликозиды фармацевтически несовместимы с пенициллинами, цефалоспоринами, гепарином натрия, хлорамфениколом (выпадают в осадок).

o                     Нельзя назначать одновременно, а также в течение 2–4 недель после терапии аминогликозидами, ототоксичные (фуросемид, этакриновая кислота, полимиксины, гликопептиды, ацетилсалициловая кислота и др.) и нефротоксичные (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны - Полиглюкин, Реополиглюкин, индометацин и др.) средства.

o                     Миорелаксанты усиливают вероятность паралича дыхания.

o                     Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение аминогликозидов из организма с возникновением специфических побочных эффектов.

o                     При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются.

o                     При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в том числе метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными аналгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада.

Особые указания

Применение при беременности

Все аминогликозиды проходят через плаценту, иногда создавая значительные концентрации в пуповинной крови и/или околоплодных водах, и могут оказывать нефротоксическое действие на плод (концентрация аминогликозидов в крови плода составляет 50% уровня в крови матери). Есть данные, что некоторые аминогликозиды (стрептомицин, тобрамицин) вызывали снижение слуха, вплоть до полной необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали аминогликозиды в период беременности. Данных о применении других аминогликозидов во время беременности недостаточно, адекватных и строго контролируемых исследований применения у человека не проведено. В связи с этим применение аминогликозидов при беременности возможно только по жизненным показаниям, когда антибиотики других групп не могут быть использованы или оказались неэффективны.