Фармакопейный анализ гентамицина

Применение в период грудного вскармливания

Аминогликозиды проникают в грудное молоко в различных, но небольших количествах (например, до 18 мкг/мл для канамицина). Однако аминогликозиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и связанных с ними осложнений у детей не зарегистрировано. Тем не менее на время лечения следует прекратить грудное вскармливание, поскольку велика вероятность развития у ребенка дисбактериоза.

Гериатрия

У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков.

Возрастает риск нефротоксичного и нейротоксичного действия вследствие возрастных слуховых и вестибулярных расстройств. Для предотвращения побочных реакций у пожилых людей аминогликозиды следует применять при постоянном контроле функций почек и регулярном аудиометрическом контроле. Не следует назначать максимальные дозы.

Нарушение функции почек

В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения с возможной кумуляцией препарата, в связи с чем необходима коррекция дозы. Для предупреждения нефротоксичности аминогликозидов необходим постоянный контроль функции почек: анализ мочи, анализ крови с определением креатинина и расчет клубочковой фильтрации каждые три дня (при снижении этого показателя на 50% необходима отмена препарата), мониторинг концентрации лекарственного средства в крови.

Неврологические заболевания

При паркинсонизме, миастении и ботулизме, на фоне и после введения пациентам миорелаксантов возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады. При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства.

Мониторинг концентрации аминогликозидов

В связи с тем, что фармакокинетика аминогликозидов вариабельна и возможно превышение терапевтических концентраций, необходимо в процессе лечения проводить мониторинг концентрации лекарственных средств в крови. Значения пиковых концентраций в крови варьируют у разных пациентов и зависят от объема распределения. Величина объема распределения связана с массой тела, объемом жидкости и жировой ткани, состоянием пациента. Так, например, объем распределения повышен у пациентов с обширными ожогами, асцитом и, наоборот, снижен при мышечной дистрофии.

Для аминогликозидов T1/2 из внутреннего уха и почек может достигать 350 ч и более. Следовые концентрации антибиотиков в крови определяются на протяжении двух и более недель после отмены терапии. В связи с этим нельзя проводить повторный курс лечения аминогликозидами в течение 2–4 недель после последнего приема препарата данной группы из-за высокой вероятности развития побочных эффектов.

Подбор дозы аминогликозидов

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

2. Классификация аминогликозидов

Существуют различные классификации аминогликозидов: по последовательности введения препаратов в медицинскую практику, по спектру противомикробной активности, по особенностям развития вторичной резистентности к ним микроорганизмов.

Классификация по последовательности введения препаратов в медицинскую практику

o                     I поколение - первые природные аминогликозиды, нашедшие применение для лечения инфекционных заболеваний:

                                             Стрептомицин .

                                             Неомицин .

                                             Мономицин (паромомицин).

                                             Канамицин .

o                     II поколение - более современные природные аминогликозиды:

                                             Гентамицин .

                                             Сизомицин .

                                             Тобрамицин .

                                             Нетилмицин .

o                     III поколение - полусинтетические аминогликозиды:

                                             Амикацин .

                                             Изепамицин.

Классификация, основанная на спектре действия и особенностях возникновения резистентности (классификация, представленная И.Б. Михайловым):

o                     I поколение: стрептомицин , неомицин , канамицин , мономицин.

o                     II поколение: гентамицин .

o                     III поколение: тобрамицин , амикацин , нетилмицин , сизомицин .

o                     IV поколение: изепамицин.

Для медицинской практики существует классификация аминогликозидов с точки зрения значения определенных препаратов  (группы препаратов) для клиники в зависимости от этиологии, характера инфекции и способа применения:

o                     Аминогликозиды для парентерального применения с целью системного действия (основная группа):

                                             Аминогликозиды преимущественно для лечения тяжелых гнойных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными возбудителями - гентамицин, нетилмицин, амикацин, сизомицин, тобрамицин.

                                             Аминогликозиды для лечения опасных моноинфекций, вызванных облигатными патогенами - стрептомицин, в ряде случаев гентамицин.

                                             Аминогликозиды для лечения микобактериозов - стрептомицин, канамицин и амикацин.

o                     Аминогликозиды, применяющиеся по специальным показаниям только внутрь (или высокотоксичные при системном действии): неомицин и паромомицин (аналог, разрабатывавшийся в России, - мономицин).

o                     Аминогликозиды для местного применения при гнойной бактериальной инфекции в офтальмологии и оториноларингологии: гентамицин, тобрамицин, неомицин, фрамицетин .

3.  Фармакологические свойства гентамицина

Клиническая фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное.

Эффективен в отношении:

o                     Грамположительных.

o                     Многих грамотрицательных бактерий в т.ч.:

                                             Синегнойной палочки.

                                             Протея.

                                             Кишечной палочки.

                                             Стафилококков и др.

Связывается с 30S субъединицей рибосом и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и матричной РНК (бактериостаз). В больших концентрациях снижает барьерные функции цитоплазматических мембран и вызывает гибель микроорганизмов.

Фармакокинетика

В ЖКТ всасывается плохо, поэтому для системного действия вводят в/м. Cmax плазмы после инъекции достигается через 60 мин. Антимикробные концентрации в крови сохраняются 8-12 ч. В обычных условиях через ГЭБ не проникает. Выделяется преимущественно в неизмененном виде почками, где создается его высокая концентрация.

 Показания к применению

o                     Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

                                             Пневмония .

                                             Абсцесс легкого.

                                             Перитонит.

                                             Сепсис.

                                             Менингит.

                                             Остеомиелит.

                                             Эндокардит.

                                             Гнойные инфекции.

                                             Инфекции почек и мочевыводящих путей.

 Способ применения и дозы

В/м, в/в, местно.

Средняя продолжительность лечения - 6-7 дней. Суточная доза для взрослых - 3 мг/кг в 3 приема.

o                     При тяжелых инфекциях

Доза увеличивается до 5 мг/кг в 3-4 приема.

o                     При инфекциях мочевыводящих путей

Суточная доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 0,8-1,2 мг/кг.

o                     Детям младшего возраста

Назначают только по жизненным показаниям. Максимальная суточная доза для детей всех возрастов - 5 мг/кг.

Противопоказания

o                     Гиперчувствительность.

o                     Неврит слухового нерва.

o                     Тяжелая почечная недостаточность.

o                     Уремия.

С осторожностью:

o                     Беременность (только по жизненным показаниям).

o                     Младенческий возраст.

o                     Нарушения функции почек.

Побочные действия

o                     Нарушения слуха и равновесия.

o                     Поражения почек.

o                     Головная боль.

o                     Тошнота, рвота .

o                     Судороги.

o                     Мышечная слабость.

o                     Изменения клеточного состава периферической крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения).

o                     Повышение активности печеночных трансаминаз.

o                     Гипербилирубинемия.

o                     Аллергические реакции (кожный зуд, крапивница).

Взаимодействие

Несовместим с др. ото- и нефротоксичными препаратами. Усиливает (взаимно) эффект карбенициллина , бензилпенициллина и цефалоспоринов. Петлевые диуретики увеличивают ототоксичность, миорелаксанты - вероятность паралича дыхания.

Меры предосторожности

Нельзя смешивать в одном шприце с др. средствами.

III. Фармакопейный анализ гентамицина

Гентамицины — антибиотики аминогликозидного ряда широкого спектра действия, подавляют бактериальный синтез белка, высокоактивны по отношению к аэробным грамотрицательным бактериям. Гентамицины продуцируются бактериями Micromonospora, промышленный продуцент — Micromonospora purpurea.